肥胖基因与瘦素对人类体重的影响_瘦素与肥胖
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肥胖基因与瘦素对人类体重的影响
摘要：肥胖基因是指，它们所编码蛋白质是一种食欲与能量平衡调节途径的组成部分，而这种途径的失衡直接或者间接导致体脂肪的积累和体重增加。已研究发现的与肥胖相关的基因或染色体区域已达200多个，一半左右的肥胖是由遗传基因决定的。瘦素是由肥胖基因编码、脂肪组织合成并分泌的一种激素，具有调节动物摄食行为、减少能量消耗和降低动物采食里的作用[1]。瘦素基因突变位点导致的基因型对体重、腹围有极显著的影响[2]。日前，世界卫生组织（WHO）已明确宣布，肥胖是一种疾病，关于肥胖的界定，专家提出了“体重指数（BMI）”这个概念。体重指数与体内脂肪总量密切相关，主要反映全身性潮红和肥胖[3]。因此更多的人关注控制体重，但是每个人的减肥效果是不一样的，这是因为人体内的肥胖基因和瘦素对脂肪燃烧，食欲有控制作用。本文通过了解肥胖基因和瘦素的背景、类型、作用机制、作用原理，通过最新研究成果来讨论肥胖基因与瘦素的应用前景和对人类体重的影响。
关键词：肥胖基因 瘦素 人类肥胖基因 瘦素的作用原理 影响因素
1.发现背景
1.1 肥胖基因的发现背景
肥胖已成为人类面临的一个严重的公共健康问题。肥胖不但会导致糖尿病、高血压、癌症等诸多疾病，还会使人早逝。如今，一个研究小组向着破译FTO蛋白质让人发胖的原因迈出了关键一步。FTO的发现源于对2型糖尿病相关基因的搜索，但研究人员很快便意识到，它所扮演的真正角色与肥胖症直接相关。
而牛津大学的科学家则将这项研究又向前推进了一步——对FTO蛋白质的基因序列进行了研究。结果显示，这种蛋白质的作用更接近于酶，能够通过去除一个甲基修复脱氧核糖核酸(DNA)。英国埃克塞特市半岛医学院的Andrew Hattersley认为：“这项研究迈出了至关重要的第一步。”Hattersley参与了FTO基因的最初发现工作。最近，英国剑桥大学的科学家观察2101例严重性肥胖症患者，结果发现饥饿基因KSR2，它能够使人增加食欲和新陈代谢较慢。这一新发现，将有望于揭示儿童患上肥胖症机制，以及为肥胖症者提供新的治疗选择[4]。
1.2瘦素的发现背景
1994年，弗里德曼领导的研究小组利用定位克隆的方法首先鉴定了小鼠的瘦素基因，随后对其作用机理进行了全面深入的研究，从而推动了对肥胖的发生机制理解和临床治疗[5]。1994年Zhang等首次发表了利用定位克隆技术成功克隆了小鼠的ob基因和人类的同源序列并由基因预见ob蛋白的论文，开创了人类肥胖和能量代谢研究的新领域。Halaas等于1995年应用DNA重组技术，由大肠杆菌中合成ob基因的表达产物，将该蛋白命名为——瘦素（leptin）。其主要功能是对能量平衡及体重进行调节。
1999年11月，一位学者披露了他的研究结果，说是用瘦素治疗肥胖症，可以加快体重下降速度，而使用大剂量瘦素则可使身体脂肪减少更多。在对123名肥胖者进行的4周试验表明：使用0.01毫克瘦素者，体重下降了0.7公斤；使用0.10毫克者，下降了2.4公斤；使用0.30毫克者，则平均下降7公斤[6]。
2.人类肥胖基因 2.1五种肥胖基因
目前，科学家已克隆出了5 个与人的食欲及体重调节有关的基因，即OB基因、LEPR基因、PC1 基因、POMC基因和MC4R基因。
一、人的OB基因定位于第7号染色体长臂（7q31.3），在人类基因组中为单拷贝，全长约20kb，含有3个外显子，外显子全长4240bp。
二、人的瘦素受体基因LEPR 定位于第1号染色体短臂（1p31），其编码产物瘦蛋白受体属于类细胞因子受体家族，共有6 种，即Ra ,Rb ,Rc ,Rd ,Re和Rf，它们是LEPR 基因转录后通过不同剪切而生成。这些受体广泛分布于脑、心、肝、肾、肺、脾、胰脏、睾丸和脂肪组织中[7]。
三、人POMC 基因
四、人PC1 基因
五、人MC4R 基因定位于基因组第18 号染色体长臂（18q22），该基因主要在下丘脑神经细胞中表达，是瘦素介导的食欲调节途径中最末端的基因，由阿黑皮素原（POMC）衍生的α-MSH 在下丘脑与其受体MC4R 结合,产生包括调节食欲在内的生理效应[8]。
3.原理与调节 3.1瘦素的作用原理
瘦素受体已证实6种亚型。其中以ob-Rb为主的长型受体主要存在下丘脑神经元，以ob-Ra为主要的短型受体多分布于脂肪、心肺等外周组织。Ob-Rb是主要的功能受体，而ob-Ra受体的生物作用尚不清楚。在NAFLD的发生发展过程中,瘦素的作用日益受到重视,Tobe K等研究认为瘦素是脂肪肝发生的独立危险因素[9]。当外周脂肪增多时，血中瘦素水平升高，通过抑制乙酰辅酶A羧化酶来抑制脂肪的合成。瘦素通过提高血清中抑炎细胞因子IL-4水平,及降低促炎细胞因子IL-1β和TNF-α发挥对AP的保护作用,从而逆转AP的病程进展[10]。瘦素还作用于外周组织器官，影响机体许多生理系统和代谢通路。
3.2肥胖基因的调节过程
当身体脂肪含量增加时，瘦素合成分泌增多；瘦素与其受体结合生成瘦素-Rb，后者在下丘脑诱发神经细胞POMC基因表达加强；POMC的强表达导致其分解产物α-MSH 的浓度升高；α-MSH 进而与其受体MC4R 结合，产生抑制食欲的生理效应。试验表明,肥胖鼠不能产生足量的饱食因子调节其食物消耗,而db鼠虽能产生饱食因子,但因饱食中枢缺陷而不能对其起反应[11]。
通过瘦素介导的食欲调节使人的体重在正常生理条件下可稳定在一定的范围内；当以上任何基因发生突变而导致上述反馈过程被打破时，人表现为嗜食和肥胖。
4.相关研究与应用前景
4.1肥胖基因的研究进展与应用前进 4.1.1 FTO基因
2007年，英国科学家发现与肥胖密切相关的FTO基因，体内FTO基因较多的人平均体重比其他人高3公斤。由于现代生活方式的改变,肥胖人数占总人口比例逐年增加,因此肥胖在目前是一个全球关注的社会问题.如何早期发现肥胖趋势并及时控制体重,减少相关疾病发生风险仍是目前科学研究领域的热点[12]。德国杜塞尔多夫大学科学家乌尔里希·吕特尔等人的研究也发现，“FTO”基因是一种与肥胖相关的基因，也称“肥胖基因”。
4.1.2 GPR120基因
真正确认发现肥胖基因的是伦敦帝国学院、日本京都大学和法国国立研究所的科研小组，在2012年2月一期的英国《自然》杂志网络版上，该科研小组宣布全球首次确认到“防止肥胖”的蛋白因子“GPR120”。GPR120基因与饮食肥胖有很大关系，控制GPR120基因即可能控制代谢，有助于遗传性肥胖体质的诊断，故今后应可针对肥胖、糖尿病等代谢疾病患者，开发预防或治疗肥胖的药品[13]。
4.1.3 ARIA基因
2013年9月，日本一个研究小组近日在英国《自然·通讯》杂志网络版上报告说，名为“ARIA”的基因与肥胖有关，若抑制该基因表达，即使摄入高脂肪食物，也不容易变胖。而当“ARIA”基因表达被抑制的实验鼠食用普通食物时，血糖值并没有上升，这表明抑制该基因可防止糖尿病的发生。[14]
4.2 肥胖基因与瘦素的最新发现
一、在两项研究中，研究人员在东亚人体内鉴定出一些常见性的与肥胖相关的遗传变异型(genetic variant)。通过鉴定在东亚人体内发挥重要作用的遗传变异型，研究人员就可以将它们与欧洲人携带的遗传型进行比较[15]。
二、近日，波士顿儿童医院等机构的科学家在研究肥胖人群的遗传时取得了新进展，他们发现Mrap2 基因的罕见突变有可能促进了机体储能的进化，相关研究进展发表在7月19日的“Science”期刊上。研究人员计划下一步扩大研究的范围，研究更多的肥胖人群，检测他们的活动和饮食，以及进一步探索基因改变能量平衡的机制[16]。
三、一般来说，男女两性在体重，脂肪分布及代谢疾病上具有较大的差异。之前的研究认为，这很大程度上归咎于男性及女性体内不同性激素的作用。Karen Reue表示，该研究第一次阐明了性染色体数目促进了肥胖及代谢的性别差异[17]。
四、2012年10月，美国哈佛医学院的研究人员发现，果蝇能够大量炮制一种名为瘦素的激素，这一发现是研究者对缺乏一种名为Upd2的营养感知蛋白质的果蝇进行研究时所获得的。由于果蝇在实验室中相对容易研究，因此这一发现有望揭开关于这种激素的更多秘密。[18]
5.影响因素
5.1肥胖基因的影响因素
不同生活习惯可以放大或减弱基因对人体健康的影响。比如，美国研究人员发现，久坐可以“放大”肥胖基因的“功效”，而每天步行一小段时间可抵消肥胖基因对健康的作用[19]。
5.2 瘦素的影响因素
具有促瘦素分泌功能的因子：有胰岛素、类固醇激素和去甲肾上腺素。将糖皮质激素直接作用于脂肪组织，对瘦素的合成和分泌具有最显著的促进效应，前列腺素E2和花生四烯酸也同样被证明能够刺激瘦素的释放。抑制因子：已报道高含量环磷酸腺苷能够抑制瘦素的释放，由此推断腺苷酸环化酶激活因子如福斯高林（血小板凝集抑制剂）和异丙肾上腺素能够抑制瘦素分泌。
6.结语
肥胖与遗传有很大关系，肥胖基因在肥胖的发生中起重要作用，目前已定位克隆了该基因，并对该基因的结构，基因产生及其功能，各种因素对该基因及基产物表达的影响等方面作了深入研究，并提出了机体重的可能途径[20。肥胖症日益严重威胁公众健康，其是环境和遗传因素相互作用的结果。早期的遗传学研究使用候选基因法和连锁分析寻找肥胖相关基因，收效甚微[21]。肥胖与遗传密切相关，是影响人体将抗的重要因素之一。肥胖不但会导致糖尿病、高血压、癌症等诸多疾病，还会使人早逝。关于肥胖基因不断的研究和最新发现给肥胖症患者带来了希望。肥胖基因的发现和对肥胖基因的新研究对当今好多位减肥苦恼的人带来了新的希望和挑战。有肥胖基因的人很难瘦下来，但是运动加控制饮食永远是最好的减肥方法。如果以后能研发出控制肥胖基因表达的药物，好多人的“拥有怎么吃都吃不胖”得美梦也许会能实现。参考文献：
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[15]新研究鉴定出东亚人肥胖基因遗传变异型 Nature Genetics 2012-08-01 [16]Science:Mrap2 基因罕见突变与肥胖的关系 《生物帮》 2013-07-23 [17]李玉秀 肥胖基因再多基因遗传中确定单以及因绝非易事 《英国医学杂志（中文版）》2003,（02）
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