猪流感为什么能突破种间屏障传染人_人感染甲型h1n1流感后

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Introduction

流感病毒一般为球形，直径80～ 120 nin。有囊膜，囊膜上有许多放射状排列的突起糖蛋白，即纤突和刺突，分别是柱状的血凝素(HA或H)、蘑菇状的神经氨酸酶(NA或N)和膜上的M2基脂蛋白。HA和NA可作为确定流感病毒亚型和毒株的主要依据。HA在适宜条件下能凝集某些动物的红细胞，在感染的过程中与识别吸附靶细胞有关。NA能使吸附在红细胞上的病毒脱离红细胞，也能使病毒从感染的细胞中释放出来。

待查：常见的人、禽、猪流感病毒的分型或亚型。

流感病毒具有宿主泛嗜性,A型流感病毒可感染人、猪、马、海洋哺乳动物及禽类等各种动物。研究发现,A型流感病毒所有的H亚型和N亚型都永久性地存在于世界各地的水禽和海鸟中, 因此水禽和海鸟被称为A型流感病毒天然种毒库。已有的研究认为, 所有哺乳动物流感病毒均来源于禽流感病毒[1], 但在自然条件下, 流感病毒的宿主特异性限制了“禽-哺乳动物”的种间传播。一旦一种新型的流感病毒株突破了鸟类到人类的种间屏障，它就可能在人间流行几十年。分子水平的证据表明A型流感病毒至少有18种哺乳动物类型。

猪是禽、猪、人流感病毒共同的易感宿主, 是流感病毒基因重组或重配的“混合器”和流感病毒新流行毒株产生的“孵育器”, 从而奠定了猪在流感病毒“禽-哺乳动物”种间传播链中重要的中间宿主地位。2009年流行的 H1N1 A 型流感病毒已经被证明是起源于猪的[2]。20世纪3次人类流感的大暴发都与猪流感密切相关, 其流行株都经过猪体内基因的重组或突变: 1918 年“西班牙流感”流行株H1N 1的NA基因是人、猪流感病毒的基因内重组, 其他基因则来源于A IV , 且1918 年以前已在猪等哺乳动物体内演化多年而获得感染人的能力，造成了2~5千万人死亡； 1957 年“亚洲流感”的病原A sian/57(H2N 2)的突然出现, 是由于流行于人群中的H1N 1 病毒和A IV 的自然重组, 导致人流感病毒株的HA、神经氨酸酶(NA)和多聚酶(PB1)基因被A IV 的等位基因替代，导致了150万人死亡;1968 年“香港流感”H3N2 毒株仅是因为流行于当时人群中的HA 和PB1 基因被A IV基因替代而发生了抗原性转移, 导致新的重组病毒株H3N2的大流行，造成100万人死亡。引起这3次大流行的毒株在猪体内进行基因重排, 获得了与人细胞表面流感病毒受体结合的特性, 从而引起人流感的大流行。SIV 的种间传播机制

1.有研究认为A型流感病毒的宿主特异性是由多基因决定的, 但种间传播的机制主要 取决于HA 序列上受体结合位点与宿主细胞表面病毒受体的结合特性[3]。

流感病毒有2 种受体: 唾液酸-2, 3 半乳糖苷(SA -2, 3-Gal)和唾液酸-2, 6 半乳糖苷(SA -2, 6-Gal), 存在于不同宿主呼吸道或消化道上皮细胞。A IV能与SA -2, 3-Gal特异性结合, 人流感病毒可特异性地结合SA -2, 6-Gal;相应的, 人呼吸道上皮细胞上存在SA -2, 6-Gal 受体, 而水禽的肠道上皮细胞上存在SA -2, 3-Gal受体。值得重视的是, 猪的呼吸道上皮细胞同时存在流感病毒的2种受体SA -2, 3-Gal 和SA -2, 6-Gal。因此, 猪可最大限度地被人等其他动物流感病毒和A IV感染。

AVI通常需在中间宿主猪中进行基因重配, 获得与人细胞表面受体分子相结合的能力, 再由猪传递给人, 并在人体内获得毒力而造成人-人传播。

2.有研究表明，A型流感病毒在由其他物种向人类传播的过程中有着独特的优势[5]。研究者通过引入两个概念来阐述这一点，RSCU（relative synonymous codon usage）和ENC（effective number of codons）。利用相应数据以及生物信息法分析后得出结论，A型流感病毒在正粘病毒家族中显示了最低的同意密码子偏倚性，B型流感病毒、C型流感病毒次之，因此A型流感病毒在穿越种间屏障过程中有着一定的优势。同时，宿主特异性HA、NA基因的ENC数值不仅很好的解释了HA、NA类型的多种多样，也揭示了每一种A型流感病毒亚型用着不同的密码子选择方式以及氨基酸组成成分。

A H1N1 influenza virus 的进化

从1918年至今，H1N1流感病毒基因组一直在不断进化，不断发生变异，制造新的流感流行。有学者曾通过建立系统进化树对71种A/H1N1病毒的8个基因片段（PB1,PB2,PA,HA,NA,NS,NP,M）进行分析，最终发现基因组内各节段间的重组在其进化过程中扮演重要角色[6]。以HA基因建立了的系统进化树为例，按照各病毒种系发生关系结合病毒出现时间分为Branch #1~Branch #8，进化枝A~J中的病毒表示来自同一个祖先病毒。

检验自举树对最终系统发生树各个分支的支持率大于70%认为有效。从最终建立的系统发生树可以看到，支持率基本都在90%以上（黄色、青色小方框内代表支持率）。{为什么分出9个sections？}各分枝上方红色框内代表在病毒进化过程中的氨基酸改变数。同样，分别建立其它7段基因的系统发生树进行分析，可以得到下表：

从中可以看出，HA和NA基因在H1N1进化过程中氨基酸变化数最大，分别是63、55。这也表明长期的免疫选择压力促使病毒发生多次抗原漂移，不断的改变病毒表面的糖蛋白。

此外，表中Branch #4在全部的8个基因段中所发生的氨基酸变化数最少，仅为11个。而Branch #4对应的病毒恰是50~70年代分离得到的毒株，前面我们已经提到，H1N1型流感病毒曾在1957年后“消失”了20年，“消失”的原因也正是因为在这20年间，病毒的氨基酸变化程度太小，没有产生足够的抗原变异，不足以感染人类。当然，我们很容易得出这样的结论：70年代后重新出现的H1N1应该和20年前的病毒基因组类似，而事实也确实如此。

将针对8段基因建立的系统进化树进行整合，可以得到下面的系统进化树。其中A~J同样代表前面的进化枝。可以发现，D组病毒本来与B、C同属于section 2（1940~1950年间分离的病毒），但是当D组病毒的PB2、HA、PA、NP、NS发生重组时，D组病毒在50年代再次出现，而此时的B、C组病毒则早已“灰飞烟灭”。可见，H1N1亚型内的抗原漂移促进了病毒基因组的进化。

在自然情况下, 流感病毒以抗原性漂移和抗原性转变2种不同的机制, 以最好的适应性变异进行突变和选择而产生新的病毒株, 不断得以进化和发展。流感病毒进化的意义不仅在于逃避免疫选择压力, 而且有利于突破种间屏障适应异种宿主而造成流感病毒的种间传播。2009年的H1N1型流感病毒已经被证实是起源于两种猪流感病毒重组，其中一种更是所谓的三元重组产物，既人季节性H3N2型流感病毒，禽流感病毒和猪流感病毒之间的重组产物，这种三元重组猪流感病毒在过去的几年里已经引起了全球猪之间的广泛流行。因此2009 H1N1 流感病毒实际上是四元重组病毒。

Fig.1.Phylogenetic tree ofH1haemagglutinin sequences in influenza A H1N1 strains infecting humans from 1918 to the present day.3 clades can be seen:(1)the 1918 pandemicstrain which is an outlier;(2)strains circulating seasonally since at least the 1930s(lower of 2 major clades);(3)zoonotic strains(upper clade).The positions of the current outbreak and the most recent vaccine strains are indicated.[2]

此外，历史上引起世界大流行的流感病毒都与抗原性转变有关：西班牙流感因抗原性转变产生了人源性的H1，同理亚洲流感产生了人源性的H2、香港流感产生了人源性的H3。然而，当下流行的流感病毒的H1血清型并没有达到这种抗原转变水平。

Table 2 ：Number of amino acid substitutions per site over a 561 residue alignment between representative influenza A HA proteins.Analyses were conducted using the Poion correction method in MEGA4。Divergences of 20–40% are coloured yellow and those of >40% are orange.[2]

Table 2 表明的是其他典型毒株与2009 H1N1 相比氨基酸的离散率。表中表明H1与H2的离散率是40%-46%，而人与猪流感的H1离散率却少于25%。尽管如此，这也远远高于人季节性流感9%-15%的离散率。理论上25%是质变的临界值，当离散率少于25%时，这种变异视为抗原性漂移而非能够引起严重后果的，可引起世界范围内大流行的抗原性转变。因此，上半年流行的H1N1尽管是四元重组的产物，并且存在着人与人之间的直接传播，但从它极低的致死率可以管中窥豹，它与历史上引起4000万人死亡的西班牙流感存在着很大的差别。然而2009 H1N1今后的发展趋势是值得密切关注的，它可能加入到人季节性流感病毒的家族中，也可能其抗原性继续漂移而形成抗原性转变。如果是后者，人类将面临挑战，因为现在的技术仍然无法有效阻止抗原性转变引起的流感病毒大流行。

参考文献：

[1] H inshaw V S,W ebster R G.The natural h isto ry of influenza Aviruses[A].Beare A S, Edito r.Basic and App lied Influenza Research [C].Boca Raton: CRC P re, 1982.792104.[2] 《The 2009 H1N1 influenza outbreak in its historical context》 [3] 《猪流感病毒的种间传播及分子进化》

[4] 《April 2009: an outbreak of swine-origin influenza A(H1N1)viruswith evidence for human-to-human transmiion》

[5] 《Genomic Analysis of Influenza A Viruses, including Avian Flu(H5N1)Strains》 [6]

Nelson MI, Viboud C, Simonsen L, Bennett RT, Griesemer SB(2008)Multiple Reaortment Events in the Evolutionary History of H1N1 Influenza A Virus Since 1918.PLoS Pathog 4(2): e1000012.doi:10.1371/journal.ppat.1000012