浙江省GMP药品认证现场情况分析_浙江省gmp复认证资料

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自从2003年５月份省级GMP认证开展至2005年5月30日,省药品认证中心共组织了122个检查组对218家企业共计422条制剂生产线、334个原料药品种进行了GMP认证现场检查。其中杭州43家,温州7家,宁波26家,台州40家,衢州9家,丽水8家,金华31家,绍兴32家,嘉兴8家,湖州11家,舟山3家。认证企业涉及已有剂型通过认证的企业、首次申请认证的企业和期满后复认证企业；大部分企业是多剂型、多品种认证，小部分企业是单剂型或单品种认证；还有一部分企业是在原已认证的生产车间内增加新剂型或新品种。现将认证中发现的主要问题分析如下:

一、现场检查缺陷项目统计情况

统计218次现场检查的企业情况，其中一次性通过企业210家，一次通过率96%；限期整改企业7家；现场重新核实企业1家。合计发现缺陷项目2716项，平均每家12.5条缺陷项目。统计缺陷项目出现频率25次以上的项目如下： 表

一、缺陷项目出现的频次统计表（共218个企业）

检查条款 条款内容 出现频次 占检查企业的比率（%）

6001 验证文件内容是否完整 177 81.2

6501 文件制定是否符合规定 173 79.4

7503 质管部对实验室的管理职责 158 72.5

0701 生产人员的规范培训和考核 146 67

6801 批生产记录的填写及复核 91 41.7

7601 供应商的审查及评估 82 37.6

2601 仓储条件及取样是否符合要求 66 30.3

8401 自检记录是否符合规定 60 27.5

3801 物料的管理制度 60 27.5

3701 生产和检验设备记录与管理 56 25.7

3501 生产和检验设备校验的相关问题 55 25.2

1602 压差装置的安装及读数是否符合规定 54 24.8

7502 质管部的取样和留样职责 53 24.3

7510 稳定性考察 45 20.6

1504 空气净化系统的维护保养及记录 42 19.3

7009 操作间及容器是否有状态标志 38 17.4

6701 物料平衡是否符合要求 37 17

5203 洁净工作服的清洗 37 17

4902 设备清洗 37 17

4903 容器清洗 36 16.5

1001 厂房是否有防虫及其他动物措施 36 16.5

3601 生产设备是否有明显的状态标志 33 15.1

3401 纯化水是否有防污染措施 33 15.1

8301 企业是否按书面规程定期自检 30 13.8

7301 生产完成后是否清场并完整记录 30 13.8

0801 生产环境是否整洁无污染及布局合理 30 13.8

7403 是否适应要求的检验场所、仪器和设备 26 11.9

1103 洁净区内清洁工具使用及存放是否合理 26 11.9

0604 药品检验人员是否经相应培训 26 11.9

2701 称量室或备料室是否符合要求 25 11.5

1801 洁净室内水池及地漏的设置是否合理 25 11.5

二、列为整改企业进行现场复查的严重缺陷出现情况

1、激素类药品与其它药品共用空气净化系统未进行有效验证。

2、工艺验证未按制剂剂型和原料药品种进行完整的验证，工艺重大变更后未做重新验证。

3、个别产品未做成品全检就出厂。

4、药品说明书未经批准就任意更改。

5、精神药品未按规定验收、储存、保管。

6、个别企业人员素质差，GMP意识差，质量管理系统未完全建立，管理较混乱。

三、高频一般缺陷项目情况分析

以下是高频出现的缺陷项目，一定程度上反映了企业普遍存在的一些主要问题：

（一）验证文件的完整性

6001项是出现频次最高的缺陷项目。81.2%的企业有这项缺陷。这说明验证是企业最大的一个薄弱环节。验证是一项系统工程，需要各部门的专家通力合作才能完成。从检查员的缺陷项目记录表所反映的事例分析，目前企业验证存在的主要问题如下：

1、无专职验证机构，组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责；

2、无验证主计划，验证管理缺少系统性和计划性；

3、验证文件不完整：验证文件无系统的编号，追溯性差；验证方案、记录和报告没有作为一个整体进行归档；原始记录和原始资料未以文件形式归档；验证数据没有进行汇总评介；无偏差漏项记录与调查；无再验证的规定；无验证相关人员的培训记录。

4、验证内容不够完整：如空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确定合适的警戒限和行动限，无详细的空调系统PID图；高效过滤器没有检漏,初中效过滤器的初阻尼未确认;工艺用水系统验证无材质报告，无系统PID图和取样点图；无贮槽、分配管道的清洗消毒验证，对各功能段的性能确认不完整；生产工艺改变时未及时进行评价和再验证，中药制剂对前处理及提取工序未做验证，原料药未对所有认证品种做验证；设备清洗验证未对所有品种进行分析评价，新增品种未做验证和评价，残留量标准确定不合理，检测方法的选择不合理，检测方法未经验证，回收率试验未做。

（二）文件的可操作性

6501项出现频次达173次，79.4%的企业有这项缺陷。文件的质量反映一个企业的管理水平，目前国内企业的GMP水平尚在一个初级阶段，因此文件方面的缺陷较多。从检查员的缺陷项目记录表所反映的事例分析，目前企业存在的主要问题如下：

文件可操作性较差，流程描述与实际不符，缺乏异常情况下处理流程。文件制定前没有事先充分征求管理人员和使用者意见。

文件发放控制体系不严密，随意变更，未定期进行文件修订，文档管理混乱，缺乏有效的培训，文件管理未纳入自检主要内容。

（三）质量部对实验室的管理

7503项出现频次达158次，72.5%的企业有这项缺陷。QC实验室管理是认证企业的一个主要薄弱环节，从检查员的缺陷项目记录表所反映的事例分析，目前企业存在的主要问题如下：

1、产品的内控质量标准问题

未在关键项目、易降解的项目的指标上与国家标准拉开适当的差距（含量、有关物质、溶出度、熔点、水分等）。国家标准是最低标准，是药品在整个有效期内

所必须符合的标准。而内控质量标准是针对近期刚生产的产品的，所以为了确保产品在整个有效期内符合国家标准，内控质量标准应高于国家标准。

国家标准未能控制的项目（如在生产工艺中所用的一、二类有机溶剂），在内控标准中未给予增定。已颁布的国家标准往往是在数家上报的各自的试行标准的基础上综合制定的标准，由于不同的厂家的产品工艺不同，各自使用的有机溶剂不同，故在国家标准中往往无法统一残留有机溶剂的测定种类，而暂不定入。但若在工艺中使用到一、二类有机溶剂，则必须在内控标准中给予控制。

2、检验的原始记录问题

检验记录中缺重要的实验仪器、环境、相关试剂等条件。如缺仪器名称和编号、仪器的主要参数，对照品的批号、含量和来源，滴定液的名称和浓度及校正值；实验时间、温湿度等。

缺重要的原始图谱和仪器打印的原始数据。

记录不规范，数据不原始。如缺应有的恒重数据、空白数据；关键数据的涂改未盖校正章；记录照抄标准，实验操作和实验的现象未进行记录描述等。

计算公式和实验数据的处理有误。如未进行校正值的校正、稀释倍数未带入公式；对两分平行操作的数据取其平均值进行计算，忽略了平行误差；数据的修约不符合规定等。

3、实验室设备、仪器、试液、标准滴定液、对照品、毒剧品、菌种、培养基的管理问题

个别企业所用的仪器设备与主要产品检验测试工作不匹配。如：药品的定量测定中称取样品量小于30mg时，未使用十万分之一的天平；HPLC的测定方法中要控制柱温的无柱温箱；在400nm波长前测定吸收值或200nm～400nm波长处扫描测定样品，缺紫外——可见光分光光度计；HPLC检验中用到示差、荧光检测法时缺相应的检测器；采用氧瓶燃烧法时缺正规的石英-铂金丝氧瓶燃烧瓶；检测灼炽残渣时缺铂金坩埚。

必须进行自校的仪器未进行自校测试。如紫外分光光度法的吸收度的准确度的校正、溶出仪水杨酸校正片的校验、pＨ计标准缓冲液的校对。未能理解设备、仪器的计量校验的用途和目的。进行仪器分析测定时，未进行校正值的校正，如熔点测定时未将测定结果进行对所用的温度计校正值的校正。

试液标签不规范。如按药典配制的试液，名称未采用药典所规定的名称；溶液剂与固体剂名称混乱；溶液剂不按药典配制时未能在名称上标明浓度；试液标签上的名称与瓶内的溶液不符。

装试液的容器不符合规定。如碱性溶液未放置于聚氟乙烯的瓶内，或内壁涂蜡使用橡皮塞的玻瓶；避光保存的试液应置于棕色瓶或外部包黑纸的玻瓶内；不能用塑料瓶装用有机试剂配制的溶液等。试液容器的密封性差如使用广口瓶、不密封的非磨口塞瓶等。

按药典的要求需临用新配制的试液未及时配制。临用新配是指当天使用当天配制。临用新配的常用试液有：二氨基奈试液、甲醛硫酸试液、亚铁氰化钾试液、亚硫酸氢钠试液、亚硫酸钠试液、亚硝基铁氰化钠试液、品红亚硫酸试液、铁氰化钾试液、氢氧化钡试液、氟化钠试液、酒石酸氢钠试液、硫化钠试液、硫酸亚铁试液、氯试液、碘化钾试液、溴化氰试液、氯化亚锡试液、碱性三硝基苯酚试液、鞣酸试液、淀粉试液。

试液的配制有误。如氢氧化钠试液系列均未用煮沸后冷却的蒸馏水配制，醇制氢氧化钾试液未用无醛醇配制，配制高氯酸标准滴定液未使用药典规定的无水乙酸。

试剂、试液的储藏条件不当。如检查重金属的硫代乙酰胺试液未置于冰箱中保存；溴液未水封液面；强酸、强氧化液体试剂无合适的防护、保护措施，如放置在有沙土保护、可相应固定的器具内，并置于试剂架底层。

标化用基准试剂的处理不当。如标化前未进行干燥恒重；或干燥恒重的方法有误。如硫酸、盐酸的标准滴定液使用的无水碳酸钠，药典规定在２７０～３００℃干燥恒重，却使用了最高允许温度为２５０℃的烘箱。

标准滴定液标化操作不正确。如硫代硫酸钠标准滴定液的储备液贮存时间不到就进行标化；EDTA标准滴定液标化中使用的氧化锌未经800℃灼炽失重至恒重。标准滴定液储藏不正确。如未放置于凉、暗处；容器的密封性差，未使用小口径的棕色磨口瓶，特别是一些易挥发的溶液，如碘、盐酸、溴、等标准滴定液；未按药典要求对一些应有防潮防二氧化碳的标准滴定液进行防护，如高氯酸标准滴定液的防潮装置、氢氧化钠标准滴定液的防二氧化碳的装置。

对照品未按说明书要求储藏，菌种的传代不正确。培养基的储藏条件不符合要求。

4、稳定性考察中的问题

稳定性考察留样数量不足；稳定性考察的环境条件不符合要求；稳定性考察的项目不足，未按药典的稳定性指导原则进行。

（四）人员培训

0701项出现频次达146次。67%的企业有这项缺陷。人员培训不到位是企业实施GMP较差的一个主要原因。尤其是中高级管理人员的GMP意识直接关系着企业的GMP实施水平。目前，很多企业的GMP培训尚停留在形式上，没有真正达到培训的目的。主要问题有：专业或GMP培训不到位；培训档案中查不到相应文件的编号;培训没有针对性。

（五）批生产记录的填写和复核

6801项出现频次达91次。41.7%的企业有这项缺陷。批生产记录是最重要的记录文件。造成这项缺陷的原因主要是记录的设计不够合理，记录人员的培训不到位。好的批生产记录意味着好的生产管理水平和良好的可追溯性。记录必须完整、及时和正确。

（六）供应商的审计

7601项出现频次达82次。37.6%的企业有这项缺陷。目前，企业对供应商的审计尚处于初级阶段。有些企业对供应商的审计只有简单的资质审查，根本没有质量体系的考核。

（七）仓库条件

2601项出现频次达66次。30.3%的企业有这项缺陷。仓库主要问题是温湿度的控制和监测不符合要求。特殊性质的物料的贮存管理不符合规定。

（八）自检记录

8401项出现频次达60次。27.5%的企业有这项缺陷。自检是自我完善和提高的过程。目前企业的自检工作大多还只是一种形式，没有真正达到自检的目的。

四、建议

GMP认证检查只是监督检查的一种形式，为了保证药品的安全性和有效性，关键是建立和完善日常监督管理体制。各级药监部门要高度重视认证企业的跟踪检查。企业（或车间）第一次认证时，主要着眼于硬件改造，由于生产时间不长，现场检查时暴露的问题不明显。这些企业（或车间）应作为跟踪检查的重点。各级药监部门要高度重视高频出现的缺陷项目，作为日常抽查的重点。各级药监部门要高度重视中药提取委托加工和部分项目委托检验的监督管理问题。中药提取委托加工的企业和部分项目委托检验的企业应作为跟踪检查的重点。

总体而言，通过第一轮GMP认证，各个企业的硬件条件有了很大的提高，但软件和管理则存在较多的问题。小企业人员素质的问题也很突出。企业的下一步工作重点应加强GMP培训，提高GMP的认识水平，提高企业文件的可操作性，从而真正提高企业的管理能力和产品质量保证能力。