心血管药物研发及进展_心血管药物研究进展

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心血管药物的研发现状及进展

Progre in research and development of cardiovascular medicines 中文摘要：全球范围内,心血管疾病仍然是死亡的元凶。因此从流行病学角度看,心血管疾病是公共卫生关注的重要领域。文中从心血管疾病的现状、心血管药物市场分析、心血管药物研发现状等方面对全球心血管药物研究的全景进行了详尽分析,分析了当前心血管药物研发领域更具挑战的环境,如重要产品的溃败以及研发面临的困难等，同时对发病率较高的冠状动脉综合征，动脉粥样硬化，高血压和血栓等疾病的新药开发进行了分析。中文关键词：心血管药物，药物研发，市场分析

英文摘要：Globally, cardio vascular disease(CVD)kills more people than any other diseases.Therefore,epidemiological considerations mean that CVD will remain an important area of public health concern in the main pharmaceutical markets.The panorama of the cardiovascular medicines was thoroughly analyzed concerning the status quo,marketing analysis and R&D actuality.Despite of the more challenging environment,several major players seem to consider that the CVD market still includes areas of important unmet need.The new medcines for the treatment of the disease with higher incidence such as ACS atheloselolosis hypertension and thombosis are also analyzed and discued.英文关键词：cardiovascular medicines;research and development;marketing analysis 1.心血管疾病

心血管疾病，又称为循环系统疾病，是一系列涉及循环系统的疾病，循环系统指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管（动脉、静脉、微血管），可以细分为急性和慢性，一般都是与动脉硬化有关。这些疾病都有着相似的病因、病发过程及治疗方法。

高血压:高血压是心血管最常见的疾病之一[1]，特别是老年人多患高血压，高血压是指动脉血压异常增高，患者常无症状。动脉血压增高增加了闹卒中，动脉瘤看，心力衰竭，心力梗死和肾脏损害的危险性。高血压常伴很多并发症，且危害极大，高血压和高血脂有关，因此防治高血压病应该同时降血压，调节血脂。

动脉粥样硬化：动脉粥样硬化（Atherosclerosis）是动脉硬化中最常见而重要的类型，其特点是受累动脉的内膜有类脂质的沉着，复合糖类的积聚，继而纤维组织增生和钙沉着，并有动脉中层的病变。本病主要累及大型及中型的肌弹力型动脉，以主动脉、冠状动脉及脑动脉为多见，常导致管腔闭塞或管壁破裂出血等严重后果。发生在冠状动脉上的动脉粥样硬化称为冠状动脉粥样硬化（Coronary Atherosclerotic）。它是最常见的狭窄性冠状动脉疾病，特别是肌壁外冠状动脉支的动脉粥样硬化。冠状动脉近侧段之所以好发动脉粥样硬化是由于它比所有器官动脉都靠近心室，因而承受最大的收缩压撞击。再者，冠状动脉血管树由于心脏的形状而有多数方向改变，因此亦承受较大的血流剪应力。

高血压病：高血压病是指在静息状态下动脉收缩压和/或舒张压增高(>=140/90mmHg),常伴有脂肪和糖代谢紊乱以及心、脑、肾和视网膜等器官功能性或器质性改变。

血栓：血栓是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补处的表面所形成的小块。在可变的流体依赖型(variable flow dependent patterns)中，血栓由不溶性纤维蛋白,沉积的血小板,积聚的白细胞和陷入的红细胞组成。

2.心血管疾病治疗药物的临床和市场分析

心血管疾病是人类最为常见的一类疾病。据世界卫生组织报告，心血管疾病是当今世界人口的第一大死因。1999年全球死于心血管疾病者数为1697万人，占世界总死因的30.3％，在发达国家更高达44.7％，在其余地区所占死因比例也有28.5％之多。相比之下，令人谈虎色变的肿瘤年总死亡人数亦仅717万人。心血管疾病发生率与人类生活方式密切相关。估计现在全球至少有7～8亿人以上，患有一种或多种心血管疾病。心血管疾病的流行及其严重危害已使其治疗药物成为临床不可或缺且地位极其重要的一大类药物。依IMS公司统计数据，目前全球心血管疾病治疗药物的销售额约占整个药物市场的20％，并仍在以年7％以上的速度继续增长着。心血管疾病治疗药物还是拥有最多“重磅炸弹型”畅销药物的一大类药物。本文就此大类药物及其最近数十年来的重大进展、现状与未来十年内的发展趋势作一概要介绍，以利国内有关研发、生产和销售部门把握其动态并有相应反应。心脏病治疗用药的门类、品种繁多，交互作用适应症多，药物机理、作用靶点均不同，在临床中具有举足轻重的地位。部分产品专利期满后，在通用名药物的开发角逐中，已显示出市场的真正价值。按最新药品分类统计，硝酸酯类、肾上腺素β-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂是治疗心肌缺血性心脏病的主要药物。这些药物主要是从改善心脏和全身血流动力学，增加了心肌组织能量供给、减少心肌能耗的理论出发，因此，营养心肌、优化能量代谢这一观念得到了医学界的普遍认同，从而推动了脂肪酸氧化抑制剂类抗心绞痛药物市场的发展。冠心病发病率高，死亡率高，严重危害着人类的身体健康，被称作人类的第一杀手。冠心病是欧美国家最多见的心脏病病种，在我国的发病率也是逐年上升的趋势。据2003年中国卫生部《国家卫生服务研究》统计报道，我国冠心病的患病率约为4.6%。，冠心病患者总数已达到598万人，按年均增长率5%测算，现已达到了760多万人，从而形成了一个庞大的消费群体。3.心血管药物研发中遇到的困难

不管怎样，由于新药远远不能够满足临床需要，因此仍需开发心血管疾病新药。当然，新药开发将面临很多挑战，充满着不确定性和艰辛。除了没有明确的路径可以遵循和缺少资金投资以外，与其他药物药性产生的冲突也是困难之一。

非甾体抗炎药(NSAID)不利于心血管药物药效的发挥，非甾体抗炎药(NSAID)作为解热、镇痛、抗炎的重要药物广泛应用于临床，同时这类药物的心血管安全性也越来越引起重视。两项最新研究为NSAID的心血管不良反应添加了新的佐证。荷兰Erasmus医疗中心的Van den Hondel等首次研究了NSAID对超声心动图指标的影响，结果显示短期使用NSAID可对心脏功能产生短暂性影响。(Heart.2010年11月20日在线版)。该研究入组5307例患者，根据NSAID使用情况进行分组，对比分析超声心动指标。结果显示，与未使用NSAID的患者相比，目前使用NSAID且14 d的患者，左室舒张末内径显著增加(+1.96 mm)，而其他指标无差异。中国香港大学的Vanhoutte等研究发现，临床处方量最大的NSAID——对乙酰氨基酚可导致冠心病患者血压明显升高。(Circulation.2010,122:1789)。既往研究提示，传统的NSAID增加心血管事件风险，而对乙酰氨基酚的心血管安全性相对良好。该研究共入组33例稳定型冠心病患者，在标准心血管治疗的基础上，随机交叉接受对乙酰氨基酚(1 g，3次/d)或等量安慰剂治疗2周。受试者在入组时和治疗结束时检测动态血压、心率、内皮依赖或不依赖的血管扩张、血小板功能、内皮祖细胞、肾素-血管紧张素系统(RAS)、炎症和氧化应激标志物等。结果显示，与安慰剂相比，对乙酰氨基酚显著升高收缩压(平均从122.4 mmHg增至125.3 mmHg，P=0.02)和舒张压(平均从73.2 mmHg增至75.4 mmHg，P=0.02);而心率、内皮功能、内皮祖细胞和血小板功能不受对乙酰氨基酚影响。因此，与传统的NSAID和环氧合酶-2(COX-2)抑制剂一样，对乙酰氨基酚应慎用于心血管高危患者。

4、心血管疾病治疗药物研发动态

有不少制药公司长期致力于心血管疾病治疗药物的研究与开发，并由此取得了巨大的成功而成为世界心血管疾病治疗药物的主要供应商和领先研发者。l．AstraZeneca公司

Astra公司销售额最高的心血管疾病治疗药物是β-肾上腺受体阻滞剂美托洛尔（metoprolol／Seloken．Toprol XL）。后者已获准用于治疗高血压、心肌梗死、心绞痛、充血性心力衰竭和心律失常，Zeneca公司的主要心血管疾病治疗药物有自Merck公司转让而得的血管紧张素转化酶抑制剂赖诺普利（lisinopri／Zestril）AstraZeneca公司现仍在致力于新颖心血管疾病治疗药物的研究与开发，其中最重要着包括：（1）罗伐他汀（rosuvastatin，开发代号 ZD－4522、S－4522），一个自日本盐野义制药公司转让得到的新颖3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A还原酶抑制剂。已有临床前及临床数据显示，罗伐他汀具有发展成为“超级”他汀类药物的巨大潜力；（2）可口服给药的小分子凝血酶抑制剂 melagatran ；（3）AR－C69931，一个期望用于治疗不稳定型心绞痛的静脉给药的血小板嘌呤受体拮抗剂。上述3药现已处于Ⅲ期或Ⅱ期后期临床试验阶段。AstraZeneca公司的早期开发药物则有一个可口服给药的血小板嘌呤受体拮抗剂、更多的凝血酶抑制剂、一个Xa因于抑制剂和一个内皮素受体拮抗剂等。2·Bristol－Myers Squibb公司

用于治疗高血脂症、并已获准预防原发性和继发性冠状动脉和心血管事件的3-羟基-3-甲基戊二醋辅酶A还原酶抑制剂普伐他汀（Pravachol）是 Bristol－Myers Squibb公司目前销售额最好的一个心血管疾病治疗药物、该药1996年的全球销售额为10.68亿美元，1997年已达 14.37亿美元，1998年为16.43亿美元，1999年已达17.04亿美元。Brisol-Myers Squibb公司现正在全力开发一个被称之为血管肽酶抑制剂的药物奥马曲将（omapatrilat/Vanlev）用于治疗高血压和充血性心力衰竭。奥马曲特能同时抑制中性肽链内切酶和血管紧张素转化酶，其中前者是一种可降解数种具有钠平衡功能促尿钠排泄肽并能引致血管收缩和抑制细胞增殖的酶。临床前和临床数据提示，同时抑制中性肽链内切酶和血管紧张素转化酶具有协同作用，且临床数据亦已表明奥马曲特可较单用血管紧张素转化酶抑制剂更大地降低收缩压和舒张压、尤是高收缩压。奥马曲特现正在进行两项名各为“OPERA”和“OCTAVE”的大型Ⅲ期或临床试验以评价其治疗高血压及高收缩压患者的综合疗效与安全性、奥马曲特也在进行用于充血性心力衰竭治疗的Ⅱ期临床试验。除奥马曲特外，Bristol－Myers Squibb 公司亦在开发一个用于治疗充血性心力衰竭的内皮素拮抗剂和前期研究一类可同时抑制中性肽链内切酶、血管紧张素转化酶和内皮素转化酶的新颖心血管疾病治疗药物。

3· Merck公司

Merck公司于1987年上市了第一个3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他汀（Mevacor），1991年又推出了另一个3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A还原酶抑制剂辛伐他汀（Zocor）。Merck公司现正在积极寻求扩大治沙坦及其与氢氯噻嗪复方制剂的适应证，并因此正在进行4项临床试验以考察治沙坦能否延长高血压患者的生存率和预防他们发生心血管与肾脏相关并发症。Merck公司也希望通过对照研究证明洛沙坦治疗充血性心力衰竭的作用优于血管紧张素转化酶抑制剂，由支持它向FDA提请批准治沙坦用于治疗充血性心力衰竭的新适应证。然不幸的是，1999年11月公布的一项名为“ELITE”的大型研究结果显示，洛沙坦治疗充血性心力衰竭的疗效与卡托普利相当，患者接受此两药治疗后的死亡率分别为18％和16％，两数据间无统计学显著差异性、由于这一研究结果，Merck公司已宣布不再寻求FDA批准洛沙坦用于治疗充血性心力衰竭。洛沙坦先前已在约15个国家获得了治疗充血性心力衰竭的适应证，鉴于同样原因，Merc公司亦宣布将请求这些国家不将洛沙坦列为充血性心力衰竭一线治疗用药。但因洛沙坦副反应更小／少，故其仍能用于不能耐受血管紧张素转化酶抑制剂治疗的那些充血性心力衰竭患者。Merck公司目前已无临床研究中的心血管疾病治疗新药，临床前开发药物则有小分子、口服有效血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂和选择性凝血酶抑制剂等。4．Pfizer公司

氨氯地平（Norvasc）是Pfizer公司销售额最好的一个心血管疾病治疗药物，Pfizer公司现正在积极寻求扩大其畅销心血管疾病治疗药物的适应证。为此，它正进行着至少5项以上的大型临床试验。其中“PRAISE－2”将继“PRAISE”之后进一步评价氨氯地平对非缺血性充血性心力衰竭患者的作用，其余试验则将直接比较氨氯地平单用或并用一种血管紧张素转化酶抑制剂与其它疗法、包括血管紧张素转化酶抑制剂和利尿药物对高血压或冠脉疾病患者减少致死性冠脉事件或非致死性心肌梗死发生率的作用。还有一项试验正在评价氨氯地平治疗肾疾的作用。Pfizer公司和Warner－Lambert公司也已开始进行一项为期5年的名为“TNT”的大型研究，以企考察使用较高剂量阿伐他汀将高血脂症患者的低密度脂蛋白胆固醇降低到一更低水平后能否产生额外的临床益处。Pfizer公司还开发了一个具有高度选择性的钾通道阻滞剂多非利特（dofetilide／Tikosyn），用于维持已转化至正常窦性节律心房纤维性颤动和心房扑动患者的正常窦性节律。多非利特已于1999年10月在美国首次上市。Pfizer公司也在研究与开发小分子直接凝血酶抑制剂。

5． Sanofi－Synthelabo公司

Sanofi－Synthelabo公司 正致力于新颖心血管疾病治疗药物的研究与开发。其中一个直接凝血酶抑制剂阿加曲班（argatroban／Novastan）已于1999年底向欧盟提请用于治疗和预防肝素所致血小板减少症。阿加曲班也在进行用于急性心肌梗死溶栓疗法辅助用药的Ⅱ期临床试验。Sanofi-Synthelabo公司还在和Organon公司共同开发一类Xa凝血因于抑制剂，其中一个合成戊糖化合物SR 90107已进入预防和治疗血栓栓塞的Ⅲ期临床试验。另一个相关戊糖化合物SR 34006虽亦在进行同样适应证的Ⅱ期临床试验，然其拥有更长的半衰期，可1周1次注射给药。Sanofi-synthelabo公司现还在进行dronedarone（SR 33589）的Ⅱb期临床试验，后者为一疗效类干胺磺酮、然其耐受性却更好的抗心律失常新药。Sanofi－Syn－thelabo公司也在开发着一些其它心血管疾病治疗新药、包括2个血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体桔抗剂和1个具有抗Xa因子与抗凝血酶活性的合成寡糖类化合物，但它们目前尚都处于临床前研究阶段。

5.心血管疾病药物的研发空间和展望

全球心血管疾病药物研发过程中尽管挫折不断，但是制药厂商仍认为存在开发的空间和领域，从生物学角度看，仍有创新的空间—高血压疫苗和转基因重组抗凝血酶的出现就是很好的例证，新分子靶点的出现更是成为一些领域（如心绞痛，心肌梗塞以及心律失常）的创新热点。随着分子药理和遗传药理的研究不断深入，更精准的治疗各种疾病成为可能。尽管研发环境不容乐观,心血管疾病治疗领域仍然是最可获利的市场领域,通过开发独特创新机制药物、采用新技术以及开发新的复方制剂,心血管药物的开发前景仍然十分广阔。随着医药技术的发展和人们对心血管疾病的认识的深入，世界心血管疾病药物研发的不断努力，更多的高效的副作用小的心血管药物将不断进入市场，为人们的生命健康服务。参考文献

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