生命科学有关的无机化学前沿_无机化学发展前沿

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生命科学有关的无机化学前沿（2）

作者：金恒启 等文章来源：解放军医学高等专科学校学报点击数：

960更新时间：2006-2-2

（作者：金恒启 李树章 孙连云）几种元素的生物无机化学.1 硒化合物的生物无机化学

(1)含硒生物活性物质的分离：含硒生物活性物质除谷胱甘肽过氧化物酶外，还有磷脂过氧化氢谷胱甘肽过氧化物酶和5′-ＩＤＩ脱碘酶。这些酶中的硒是以硒代半胱氨酸和硒代蛋氨酸残基存在。(2)含硒化合物在体内的转化：该项研究的目的是，弄清楚硒蛋白的合成究竟是硒的掺入还是由特定基团的指导。(3)硒化合物生物效应的分子机理：硒化合物保护细胞免受氧化性损伤的机理研究是一项重要课题。现已发现，硒化合物能清除活性氧或通过细胞相互作用保护细胞。(4)硒酶的结构与功能的关系：现已发现，各种硒酶活性中心都含有硒代半胱氨酸残基，而且ＳｅＨ周围的疏水环境对维持酶的活性具有重要意义。酶模型化合物的研究，为找寻新硒酶、硒蛋白提供了依据。.2 钒的生物无机化学

钒化合物对于治疗糖尿病有一定作用，其化学基础是，钒酸根作为磷酸根的类似物影响核苷酸和磷酸参与的生化反应过程，而Ｖ作为Ｆｅ类似物可以通过Ｔ自由基反应表现出某些生物效应。最近，关于杂多酸的抗病毒作用及一氧化氮的血管舒张作用也引起了生物化学家的重视。金属酶和金属蛋白的结构与功能关系的研究

5.1 载氧蛋白

研究课题包括：Ｆｅ(Ⅱ)氧合而不氧化的原因，氧分子配位引起整个血红蛋白构象变化，产生正协同效应的机理；氧分子进入和离开血红素活性中心的途径；Ｆｅ(Ⅱ)与Ｏ2之间的相互作用的本质等。为解决这些问题，设计了许多精巧的模型物，如篱笆形、帽子形等。模拟疏水环境的研究，如将卟啉铁(Ⅱ)纳入脂质体或胶束、环糊精或高分子材料中，也得到在一定条件下能可逆载氧的化合物，引起人们的极大兴趣。5.2 血红素酶

以铁卟啉为中心的血红素酶在生命过程中发挥重要作用。例如，细胞色素Ｐ-450是一个包含大约1502+2+

多种异构酶的家族。在结构、功能关系上，有许多问题需要通过生物无机化学来解决，如：铁的氧化态改变过程；铁与氧的键合方式；活性氧的产生机理；氧从活性中间物转移到底物上的途径；Ｐ-450完善的分子识别能力的产生等。最近用计算机图形显示方法研究Ｐ-450的分子识别能力，其研究结果不但能解释不同Ｐ-450对底物的识别能力，还对活性部位结构及机理给出一个更整体性描述。含血红素活性中心的酶类甚多，功能各异。过去以研究单一酶为主，今后若能研究它们的共性与个性，探讨为什么卟啉环上取代基和轴向配体的差异会产生不同的性质和功能是很有意义的。

5.3 超氧化物歧化酶(ＳＯＤ)

ＳＯＤ是一组金属酶(Ｃｕ，Ｚｎ ＳＯＤ、Ｍｎ ＳＯＤ、Ｆｅ ＳＯＤ等)。由于它们能催化Ｏ2的歧化，保护细胞，因而其结构与功能的关系引起了大家的关注。现已查明，Ｃｕ，Ｚｎ ＳＯＤ中，Ｃｕ(Ⅱ)和Ｚｎ(Ⅱ)的配位环境、它们在蛋白质构象空腔中的位置，以及控制和引导Ｏ2进入空腔内的入口和通道等。近年来，对ＳＯＤ研究有着眼于ＳＯＤ中的Ｃｕ离子与Ｏ2结合并使它歧化的机理研究和模型化合物研究等两个方面。合成稳定Ｃｕ-Ｉｍ-Ｚｎ配合物将有助于我们了解咪唑的作用，同时也获得一些有实际意义的模型ＳＯＤ。

5.4 金属硫蛋白(ＭＴ)

ＭＴ与Ｐ-450相对应，前者用于有毒金属解毒，后者用于外源性有机物体内转化。ＭＴ具有多硫基、低分量以及形成金属簇配合物等特殊性质，容易与金属结合(特别是弱酸性金属)，以产生解毒作用，并因其有多硫基存在，具有抗氧化生物功能。它的生物功能和它的特殊金属簇结构吸引了人们的注意。目前研究重点在于阐明金属簇结构、金属离子的结合方式。近年来，从动态研究获得了一些新的结果，也引出了一系列新的问题。如金属簇和蛋白链的相互作用，表现在去掉金属和引入金属时，蛋白质构象的改变等。6抗癌配合物的研究

自从70年代发现顺铂抗癌活性以来，引起一股筛选金属配合物作为抗癌药物的热潮，但由于金属的毒性，药物初选命中率虽高，但最后通过临床试验的并不多。现在，这方面的研究趋向于机理的研究。(1)顺铂及其类似物：70年代发现顺铂的抗癌活性，确认ＤＮＡ是顺铂的主要靶分子。后20年集中研究顺铂与ＤＮＡ相互作用的机理，对顺铂与ＤＮＡ及其类似物之间的结合位点以及结合引起的ＤＮＡ构象变化都作了深入研究。在蛋白质中，主要靶分子包括金属硫蛋白，膜上富巯基酶和细胞骨架蛋白等。它们不仅是以毒性作用于靶分子，也可能在杀伤癌细胞中起一定作用。顺铂的应答反应是由许多环节构成的总表现，研究这些环节发生的化学基础可以把药理作用与毒理作用结合起来进行解释。(2)二取代有机锡(Ⅳ)化合2+---

物：抗肿瘤的有机锡化合物的研究约有15年的历史。整个Ｒ2ＳｎＸ2研究思路与顺铂相似，一部分工作以合成筛选为主，另一部分工作以研究机理为主。目前，由于Ｒ2ＳｎＸ2抗癌机理不清，设计中盲目性较大，结果不令人满意。在机理研究中，有实验表明，锡化合物也是通过Ｘ离去后，锡与ＤＮＡ作用，使ＤＮＡ交联或断裂，从而杀伤或抑制癌细胞。后来发现的事实表明，细胞内还有其它靶分子，甚至是主要靶分子，也需要进一步研究，以确定它们的毒性是否主要是在脂类分子上引发。(3)其它抗癌无机化合物：二环戊二烯配合物Ｃｐ2ＭＸ2(Ｃｐ2ＴｉＣｌ2)也曾引人注目，但面临Ｒ2ＳｎＸ2同样问题。锗化合物的抗癌作用也是一项重要的研究课题。有些锗化合物已在(Ⅱ)期临床试验中。抗癌锗化合物迄今尚未确定，它们的结构与活性关系也有待研究。