微囊技术_微囊化技术

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微囊技术和缓控释制剂优点及其临床中的应用

摘要：微囊是采用成膜材料将固体、液体或气体等活性物质包合成的微小粒子。药物微囊化后，可制成片剂，颗粒剂，胶囊剂和注射剂等多种剂型，并赋予药物新的性质和用途。近年来，随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统研究的深入，缓释、控释药物制剂日益增多。该制剂具有的给药次数少、峰谷血药浓度波动小、胃肠道刺激轻、疗效长、安全等特点使其越来越受到临床重视。用于医药领域的微囊主要是缓释微囊，将药物与高分子成膜材料包嵌成微囊后，药物在体内通过扩散和渗透等形式在设定的位置以适当的速度和持续的时间释放出来，以达到更大限度的发挥药效的作用。

关键词：微囊；缓释；控释；靶向性；临床；应用 1.微囊技术和缓控释制剂及其优点 1.1微囊技术及其优点

微囊技术是一种利用天然的或合成的高分子成膜材料把液体或固体药物包嵌形成直径1~5000μm微小胶囊的技术。微囊技术应用于药物制剂也已有五、六十年历史，最初主要是外用，然后发展到口服及内部肌肉组织[1]。用于医药领域的微囊主要是缓释微囊，将药物与高分子成膜材料包嵌成微囊后，药物在体内通过扩散和渗透等形式在设定的位置以适当的速度和持续的时间释放出来，以达到更大限度的发挥药效的作用[2]。到目前为止已有200多种药物采用了微囊化技术，如抗生素、避孕药、解热镇痛药、抗癌药等，并越来越引起人们的注意。药物微囊化后具有许多优越性：1.能减少复方制剂中药物之间的配伍禁忌，隔绝药物组分间的反应。2.遮蔽药物的苦味或异味。3.控制药物的释放。4.降低药物的毒性。

1.2缓控释制剂及其优点

缓释、控释药物制剂是一种长效制剂，是通过药剂学设计来获得减慢药物释放速率的药理屏障，药物依靠自由扩散、基本骨架的生物降解或溶蚀以及渗透压的作用突破屏障缓慢释药，使药物在体内达到稳态血药浓度的时间控制在8～24h［3］。缓控释制剂的优点：1.减少给药次数，提高患者的顺从性［4］：使用缓释、控释型口服药或注射药，则每天或几天甚至上月仅需服药1～2次，可防止漏服或忘记服药。2.减少血药浓度的波动，保持平稳而有效的血药浓度：提高了药物的安全性，缓释、控释药物制剂能在吸收位点提供恒定的药物浓度，吸收后血药浓度维持在允许的治疗范围内。3.释放缓慢，减少人体对药物的对抗作用，增强药物的有效性：药物在口服之后缓释出有效成分，吸收也较恒定，使血药浓度保持在一定的水平［5］，临床有效药力能维持较长时间。4.降低药物的胃肠道不良反应：普通制剂由于口服后在胃肠道中迅速崩解溶出，可对胃肠产生较大的刺激作用，若制成缓释、控释药物制剂，即可减少药物不良反应。2.微囊和缓控释制剂在临床中的应用

2.1目前临床上适宜于制成缓释、控释制剂的药物范围广泛[6]。如首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂；一些半衰期很短的或很长的药物也被制成缓释或控释制剂；头孢类抗生素缓释制剂；一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用等等。这类制剂的品种已经涉及到抗生素、抗心律失常药、降高血压药、抗组织胺药、解热镇痛药和激素等各方面。微囊化胰岛细胞治疗糖尿病 afiore等在局部麻醉下应用腹腔超声引导把微囊化的胰岛细胞植入糖尿患者腹腔内，在不应用免疫抑制剂的情况下，获得了人类异体胰岛细胞移植治疗糖尿病的成功。通过腹腔镜把微囊化的新生猪胰岛植入网膜腔，未使用任何免疫抑制剂，术后两个月5例患者中有4例体力明显好转，应激状态下未出现酮症酸中毒，血清空腹C 肽均有不同程度的升高，胰岛素用量分别减少63%、100%、40%和53%[8]。微囊化生长因子在临床中的应用 Masatsugu Isobe等将聚乳酸甘醇酸PLGA微胶囊包裹的重组人BMP-2移植入大鼠皮下，经组织化学检测发现，第3天异硫氰酸荧光素检测显示BMP的释放，第14天微囊周围出现具有碱性磷酸酶活性的骨诱导细胞，第21天在异位骨诱导形成过程中产生成骨细胞。曾春等采用三聚磷酸钠(TPP)作为交联剂，以乳化交联法制备具有控制释放功能的负载TGF-β的壳聚糖微球，制备的微球形态良好，球体表面光滑，包封效率可高达90.1%，呈现缓慢释放，7d后TGF-β仍可以保持63.5%左右的缓释率[9]。段宏等将应用复乳干燥法制备缓释bFGF-PLGA 微球，微球表面光滑圆整，球体均匀度好，药规律符合Higuichi方程，突释期内释放度仅为19.26%，11d后其释放度达到72.47%。

2.2缓释、控释微丸、微球：缓释、控释微丸是将药物与阻滞混合制丸或先制成丸芯后包控释衣膜而制成小型丸剂，其粒径通常＜2.5mm，缓释、控释微丸装于微囊中，成为缓/控释微丸胶囊，近年来大量新辅料的出现，使缓释、控释微丸显示出独特的优越性，被认为是较理想的缓/控释剂型之一，如汤真等［10］采用丙烯酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号为包衣材料，将双氯灭痛制成肠溶性缓释微丸，体外溶出测定结果表明，该肠溶性缓释微丸在人工胃液中12h无药物释放，在人工肠液中12h累积释药为84.5%,释药75％的时间为6h，达到了缓释效果。张瑜等［11］采用渗透型丙烯酸树脂水分散体（丙烯酸树脂RL30D和丙烯酸树脂RS30D）包衣制备卡托普利控释微丸的研究。释药稳定性考察，取体外释药方程研究项下的微丸，置于40℃、相对湿度75％的条件下进行加速试验，分别第0、1、2、3个月测定微丸的释放度，结果微丸释药情况稳定，克服了该药口服吸收迅速、生物半衰期短（t1/2短、仅为1.9h）等缺点，而制成缓释制剂。临床用于治疗高血压及充血性心衰，有良好效果。翟光喜等［12］研制低分子肝素缓释微囊，以乙基纤维素为囊材，正交实验设计优选制备工艺，用液中干燥法制备低分子肝素钠微囊，所得微囊颗粒圆整，粒径在100～800μm，载药量为56.3％。体外释放实验表明，微囊中药物在8h释放率87％左右。临床用于防治深部静脉血栓、肺栓塞、播散性血管内凝血等疾病。覃宇悦等［13］采用聚乳酸［Poly（DL－lactite）］作为药物载体，制备替硝唑微球，可使药物缓慢平稳的释放。药物体外释放实验表明，微球注入释放介质14d后，替硝唑累积释放率81.2％，缓释时间长达14d以上，把药物直接注入牙周袋内，使替硝唑在牙周袋内缓慢持久的释放，以达到持续有效治疗牙周炎的效果。结语

微囊是近年发展较快的新型技术，目前市场上已有抗生素、维生素、抗癌药、避孕药和解热镇痛药等30多类药物的微囊制剂。微囊作为一种高新科技成果，正在转化为实用技术，深入到医药，食品等领域，改变着传统的产品形式，让人们享受新型技术带来的高效，舒适和便捷。药物微囊化对于提高药物的性能和作用具有重要意义［14］。近年来，微囊制剂发展迅速，尤其是那些具有特殊性能的纳米微囊，其优势明显，具有广阔的应用前景，特别是在抗肿瘤药物的释放系统中潜力更大，在临床应用方面亦有许多值得探讨之处［15］。缓释、控释技术发展迅速，缓释、控释制剂的研究、开发和利用，充分满足了临床的需要，为广大患者防病治病提供了有力的保证。然而，理想的缓释、控释制剂应是“药物迅速在作用部位达到理想有效浓度，并维持此浓度适当时间，在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅在最低范围，一旦治疗目的达到，药物应即从作用部位消除”。上述缓释、控释制剂与这一要求还有一段距离，还有待我们药学技术人员的努力。参考文献：

［1］、宋健，陈磊、李效军主编.微胶囊化技术及应用.化学工业出版社，2004.285~307

［2］盛朝晖.口服缓控释制剂临床评价［J］.中国医院药学杂志，2005，25（6）：558

［3］ Brayden DJ.Controlled release technologies for drug delivery［J］.Drug Discov Today, 2003，8：976.［4］ 张 宁.口服缓控释制剂技术发展的新动向［J］.国外医学·药学分册，2000，27（4）：239

［5］ Sing BN,Kim KH.Floating drug delivery system: an approach to oral controlled drug delivery via gastric retention［J］.J Controlled Releasc, 2000, 63: 235.［6］ Prakash Satya，Jones ML.Artificial Cell Therapy，New Strategies for the Therapeutic Delivery of Live Bacteria[J].Biomedicine Biotechnology，2005(1)：44-56.［7］ Kulseng Bard，Skjak Braek-G，Ryan L，et al.Transplantation of alginate microcapsules：generation of antibodies against alginates and encapsulated porcine islet-like cell clusters[J].Transplantation，1999，67(7)：978-984.［8］ de Groot M，Schuurs TA，Leuvenink HG，et al.Macrophage overgrowth affects neighboring nonovergrown encapsulated islets[J].J Surg Res，2003，115(2)：235-241.［9］ Schneider S，Feilen PJ，Brunnenmeier F，et al.Long-term graft function of adult rat and human islets encapsulated in novel alginate-based microcapsules after transplantation in immunocompetent diabetic mice[J].DIABETES，2005，54(3)：687-693.［10］ 汤 真，张振家，李 丽.双氯灭痛缓释微丸的制备及体外溶出度测试［J］.药学与实践杂志，1997，15（1）：15

［11］ 张 瑜，刘秀霞.卡托普利控释微丸的研制［J］.中国医院药学杂志，2003，23（4）：211

［12］ 翟光喜，藏恒昌，杜兆香，等.低分子肝素微囊的制备及其缓释性［J］.中国医院药学杂志，2002，22（2）：78

［13］ 覃宇悦，程春生，樊 建.替硝唑聚乳酸微球的制备及其体外释药性能［J］.中国医院药学杂志，2007，27（6）：735

［14］ Calafiore R，Basta G，Luca G，et al.Microencapsulated pancreatic islet allografts into nonimmunosuppreed patients with type 1 diabetes ：first two cases[J].Diabetic Care，2006，29(1)：137-138.［15］ 段宏，沈彬，何勤，等.缓释bFGF-PLGA 微球制备及其体外释药性质和生物活性的研究[J].中国药学杂志，2004，39(3)：196-198.