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参加2011CIT有感---冠脉药物洗脱支架发展方向

(2011-05-20 11:01:15)

随着药物洗脱支架越来越多地应用于临床，其优异的临床疗效为临床医生带来了巨大的鼓舞，也给患者带来了福音。虽然第一代DES有效地抑制了血管内再狭窄率，但在有效抑制血管平滑肌细胞增殖的同时，也延缓了内皮修复，从而增加了引起支架内血栓形成的几率。最近的临床研究表明，与裸金属支架相比，由DES的晚期血栓引发的亡率在一定程度上偏高。DES降低支架再狭窄率在给临床医生和患者都带来了巨大喜悦的同时，其晚期血栓发生率也给医生带来了很大的困惑——什么样的药物支架才是理想的药物支架？这也给生产厂家提出了更大的挑战——如何能研发出满足医生临床需求的DES？我们希望从生产厂家研发设计的角度，与广大医生探讨药物洗脱支架的设计改进对临床疗效的影响。药物载体的设计与改进

自1985年第一个裸金属支架Palmaz-Schatz置入人体以来，支架介入治疗成功地解决了单纯球囊扩张时代的再狭窄率很高的难题，成为临床治疗的主要手段。但随着越来越多的支架置入人体，医生对降低再狭窄率提出了更高的要求。为了满足临床医生的要求，J&J公司于2003年推出了Cypher雷帕霉素药物洗脱支架，Boston公司于2004年推出了Taxus紫杉醇药物洗脱支架。两者作为第一代药物洗脱支架，以其优异的临床疗效确立了DES在PCI发展史上里程碑的地位，随后各厂家也纷纷推出了药物洗脱支架。

药物洗脱支架与裸金属支架相比，最大的改进就是在原有的裸金属支架平台上，增加了药物载体和药物。药物洗脱支架的药物载体主要是多聚物涂层，其目的是用于承载足够的药量，并在DES置入人体后能有效控制药物的分解、扩散和释放。在临床治疗中，Polymer的生物相容性及完整性会影响到DES的安全性，而Polymer对药物的控释性则影响到DES的有效性。第一代药物洗脱支架主要是由三部分构成：①支架输送系统；②药物载体；③药物制剂。对于目前临床研究中的DES晚期性血栓的发生机制有很多诱因，如病人的个体因素、病变位置、医生操作手法、支架置入后的贴壁性、病人术后抗血小板治疗等。从生产研发的角度考虑，厂家主要集中在药物洗脱支架系统上做出改进，提高DES的临床表现。

目前，国内外市场上出现的DES新研发方向也是对以上DES构成的三个部分进行改进：①药物载体的作用在于：药物支架在置入病变血管后，载体能对药物的释放速率进行有效的控制。对其改进方法多数是从第一代的生物不可吸收多聚物载体，到生物可吸收多聚物载体，再到新一代无聚合物载体（Polymer-free）的改进，厂家都在以不同的载药方式来降低或减免Polymer对血管的损伤。②支架输送系统影响支架的输送性及支撑性，帮助支架顺利到达病变，实现精准有效的扩张。对于支架平台的改进厂家们各有奇招，主要是：A.材料的改进。如：从不锈钢到钴铬合金的改进，再到可完全吸收材料。以不降低支架的可视性及支撑性为前提，同时提高支架的输送性及贴壁性，到最后支架的完全降解吸收。B.结构的改进。如：改进支架环与环之间的连结方式，提高支架的柔顺性等。C.设计的改进。如：针对特殊病变及临床特殊要求设计开发的分叉支架、侧支支架等。D.输送系统的改进。改进球囊材质、工艺设计等，以提高球囊的通过性及精准扩张性，同时提高支架到达病变的能力。③药物制剂起到抑制病变部位的内膜增生、有效降低再狭窄率的作用。从第一代DES——Cypher的雷帕霉素（Sirolimus）和Taxus的紫杉醇，到后来的limus药物衍生物，以及两种药物联合的尝试和最新抗体支架的研发，都是研究人员不断的尝试，以期寻求一种更安全、更有疗效的药物以满足临床需求。

市场上药物洗脱支架的载药方式是多种多样的，主要是以涂层类技术为主。这些DES涂层可以按材料、降解方式、制作工艺等的不同进行分类。①材料不同：A.PBMA/PEVA多聚物（多聚氮丁基甲基丙烯酸丁酯和聚乙酸乙烯酯），常用于雷帕霉素药物支架，如J&J 的Cypher、微创的Firebird、乐普的Partner；B.多聚乳酸-co-类涂层，多用于紫杉醇类药物支架，如Boston的Taxus和Liberate；C.磷酰胆碱多聚物PLGA（Plylactide-co-glycolide），如Biosenser的Axxion、山东吉威的EXCEL、Medtronic的Endeavor，以及Abbott的Zomaxx所用的涂层。②降解方式不同：A.持久型聚合物涂层，即不可降解型多聚物，如Cypher、Taxus、Partner和Firebird。B.生物可降解型聚合物涂层，即随着支架置入人体后DES的药物释放，Polymer也会部分或全部被分解，如山东吉威的Excel, Biosensor的Biomatrix。因此，生物可降解型聚合物涂层又分为完全可降解型以及部分可降解型。③涂层工艺的不同，如对称涂层工艺及非对称涂层工艺，即在支架的内外表面涂上不同量的药物，目的是在支架贴和血管壁及组织的一侧发挥其减少内膜增生的作用，而在支架内管腔涂少量药物，以促进内皮愈合。④涂层结构的不同，如通过工艺技术上的改进，将传统的的三层涂层结构改进为

双层结构，在不影响载药量及控释能力的同时，降低了药物洗脱支架的外径，使之更能应对挑战性病变。

涂层类DES实现了对药物的控释能力，保证了DES的有效性。但是最近的临床研究发现，DES晚期血栓的发生率略高于裸金属支架，药物释放完成后残留的Polymer有可能是增加晚期血栓和其不良组织反应的主要诱因之一。如果多聚物涂层工艺不精，Polymer的粘性可能会导致支架输送过程中球囊回撤不畅；DES高压扩张后可能会导致Polymer的撕裂或剥落，而涂层缺失部分会引起血小板吸附、沉积并形成血栓，涂层微粒脱落会造成远端栓塞，成片剥落会造成局部性再狭窄，不完整的涂层也会降低药物释放比例。

此次CIT2011峰会对晚期支架血栓问题进行了专门讨论，参与讨论所有专家一致认为，就目前研究结果来看，聚合物是晚期支架血栓形成的最重要原因，在保证支架安全性及有效性的同时，如何降低甚至完全消除聚合物的不良影响成为医生及器械生产商最关注的课题。此次峰会各支架制造商均展出了自己最新的DES生产线，如：

美国J＆J公司最新一代Nevo支架，由钴铬合金带槽支架作为平台，携带PLGA+Sirolimus涂层；

美国美敦力公司最新一代支架设计完全摒弃聚合物层，通过调整雕刻在支架梁上的孔径大小来达到需要的药物释放曲线；

美国波士顿科学公司第四代药物洗脱支架采用最新铂铬合金作为支架平台，采用Labcoat技术，在贴血管壁面涂覆极薄的生物可降解聚合物PLA，传输极低剂量的紫杉醇到治疗的血管壁，而支架内表面无聚合物或药物。此极薄载药涂层厚度

此外，完全可吸收DES目前主要分为完全可吸收聚合物支架和完全可吸收合金支架两个方向，其中比较有代表性的为雅培的BVS及百多力的AMS。

美国雅培公司最新开发的完全可吸收药物洗脱支架BVS，采用生物可吸收聚合物L-PLA作为支架平台，生物可吸收聚合物DL-PLA+Everolimus作为载药涂层，在植入病人体两年内，支架即可被人体完全吸收.Cohort A试验3个月MACE值3.3%，3年随访MACE没有变化

且无血栓生成，而0.44mm的晚期回弹似乎是唯一的美中不足。改进后的BVS1.1支架在已公布的Cohort B试验6个月造影结果令人振奋，更大规模的临床试验计划全球入选1000例病人正紧锣密鼓的进行，同时Abbott已于2011年初拿到了CE认证。似乎Abbott正在完成一场冠脉药物洗脱支架的技术革命。

德国百多力公司开发的镁基合金药物洗脱支架AMS 3.0“DREAMS”，采用生物可吸收镁合金作为支架平台，生物可吸收聚合物+抗增生药物作为载药层，90天内即可被人体完全吸收。FIM试验已于2010年开始病例入选，让我们对其临床结果充满期待。

此外，针对第一代以及第二代DES所潜在的安全性风险，此次峰会药物洗脱球囊再次被提上了议程，然而就目前研究结果来看，药物洗脱球囊虽然避开了DES所存在的安全性隐患，但其仍仅适用于无须立即植入支架的治疗，而无法取代支架术所能达到的有效性疗效。综合以上冠脉介入行业全球领导者近年来的研究方向可以看出，完全消除聚合物甚至是支架材料对人体的不良影响是当今DES的发展趋向，诚如此次峰会Ron Waksman教授所言，“In 10yrs time we may look back and laugh at the time that we left pieces of metal in patients arteries ”