制药_自制药

制药由刀豆文库小编整理，希望给你工作、学习、生活带来方便，猜你可能喜欢“自制药”。

名解

清洁技术

用化学原理和工程技术来减少或消除对环境有害的原辅材料、催化剂、溶剂、副产物；设计并采用更有效、更安全、对环境无害的生产工艺和技术。

全合成 药物由简单原料经过一系列化学反应和物理处理过程制得的途径。

半合成药物由一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的途径。类型反应法 指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。分子对称法 具有分子对称性的药物可由分子中两个相同的分子合成制得的思考方法。追溯求源法 从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程逐步逆向推导进行寻源的思考方法。

模拟类推法 对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。

一勺烩（一锅合成）在合成步骤变革中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行。简单反应

由一个基元反应组成的化学反应称为简单反应。

复杂反应

两个和两个以上基元反应构成的化学反应则称为复杂反应 单分子反应 只有一分子参与的基元反应。

双分子反应 当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发生的反应。零级反应 反应速率与反应物浓度无关，仅受其他因素影响的反应。可逆反应

两个方向相反的反应同时进行的复杂反应。

平行反应

反应物同时进行几种不同的化学反应 溶剂化效应 指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象。

催化剂 某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。

固定化酶 将酶制剂制成既能保持其原有的催化活性、性能稳定、又不溶于水的固形物。外消旋化合物 其晶体是R、S两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体。

外消旋混合物 等量的两种对映异构体晶体的机械混合物，总体上没有光学活性，每个晶核仅包含一种对映异构体。

原子经济反应 使原料中的每一个原子都转化成产品，不产生任何废弃物和副产品，实现“零“排放。

清污分流 指将清水与废水分别用不同的管路或渠道输送、排放、贮留，以利于清水的循环套用和废水的处理。

活性污泥法

活性污泥是由好氧微生物及其代谢和吸附的有机物和无机物组成的生物絮凝体。

填空

化学合成药物的生产工艺研究分为：实验室工艺研究、中试放大研究、工业生产工艺研究。药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。工艺路线的技术先进性和经济 合理性，是衡量生产技术水平高低的尺度。

化学反应步骤的总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法，其装配方式有直线方式和汇聚方式。

选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高，廉价易得。

化学反应按照其过程,可分为简单反应和复杂反应。简单反应包括单分子反应、双分子反应和零级反应。复杂包括平行反应、可逆反应、连续反应。

相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚类、非环多醚类三大类。直接结晶法包括同时结晶法和有择结晶法。

常用中试放大反应有经验放大法、相似放大法、数学模拟放大法。

水质指标有pH值、悬浮物(SS)、生化需氧量(BOD)、化学需氧量（COD）。废气分含尘废气、含无机物废气和含有机物废气。

简答

何剖析药物的化学结构：

① 分清主环和侧链，基本骨架与官能团； ② 找出易拆键的部位； ③ 考虑骨架的组合方式，形成方法；

④ 官能团的引入、转换和消除，保护与去保护等； ⑤ 若为手型药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。

药物合成工艺路线的评价标准： ① 化学合成途径简洁； ② 所需的原辅料品种少且易得，并有足够数量供应；

③ 中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作； ④ 反应条件易控制； ⑤ 设备条件要求不苛刻； ⑥“三废”少且易于治理；

⑦操作简便，经分离纯化易达到药用标准； ⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。

酶催化反应特点：①催化效率高 ②专一性强 ③反应条件温和 ④酶的催化活性受到调节和控制

酶固定化的方法: ①载体结合法 ②交联法 ③包埋法 ④选择性热变法 固定化酶的优点（1）稳定性提高，可以多次使用；

（2）反应后，酶与底物、产物易于分离纯化；

（3）反应条件易于控制，可实现转化反应的连续化和自动控制；（4）酶的利用率更高，单位酶催化的底物量增加，用酶量下降（5）比水溶性酶更适合多酶反应

化学制药厂污染的特点：

1．数量少、成分复杂、变动性大 2.间歇排放 3.pH值不稳 4.化学好氧量高

防治污染的主要措施： ⑴采用绿色生产工艺 ⑵循环套用 ⑶改进生产设备，加强设备管理 ⑷综合利用

1、化学制药工业的特点: ①品种多，更新速度快；②生产工艺复杂，需用原辅料繁多，而 产量一般不大；③产品质量要求严格；④大多采用间歇式生产方式；⑤原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的；⑥“三废”多（废渣、废气、废液），且成分复杂，严重危害环境。

2、清洁技术: 用化学原理和工程技术来减少或消除造成环境污染的有害原辅材料、催化剂、溶剂、副产物；设计并采用更有效、更安全、对环境无害的生产工艺和技术。

3、清洁技术的目标:分离和再利用本来要排放的污染物，实现“零排放”的循环利用策略。

4、清洁技术当前研究内容：①原料的绿色化；②化学反应绿色化；③催化剂或溶剂的绿色 化；④研究新合成的方法和新工艺路线。

5、化学制药工艺学：药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化

学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制定生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。

6、化学合成药物的生产工艺研究分为：实验室工艺研究、中试放大研究、工业生产工艺研 究。

第二节、药物合成工艺路线的设计和选择

1、全合成：化学合成药物一般以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列 化学反应和物理处理过程制得，这种途径被称为全合成。

2、半合成：具有一定结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的。

3、IND：研究中新药。

4、药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。工艺路线的技术先进性和 经济合理性，是衡量生产技术水平高低的尺度。

5、药物合成工艺路线设计，应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其化学结构的特点采 取相应的设计方法。

6、如何剖析药物的化学结构：①分清主要部分（主环）和次要部分（侧链），基本骨架与 官能团；②研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键的部位；③考虑骨架的组合方式，形成方法；④官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；⑤若为手型药物还需考虑手型中心的构建方法和整个工艺路线中的位置等问题。

7、药物合成工艺路线设计方法包括:类型反应法、分子对称法、追溯求源法和模拟类推法。

8、了解这四种方法的名词解释及哪些药物属于该类方法？ A、类型反应法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。适合用药物：对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。（抗霉-受体阻断剂塞利洛尔）B、分子对称法：有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。（雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚）

C、追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法或逆向合成分析。适合用于药物: 追溯求源法适合于分子具有C ≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计（抗真菌药益康唑）D、模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。

9、理想药物合成工艺路线的评价标准：①化学合成途径简洁；②所需的原辅材料品种少且 易得，并有足够数量供应；③中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多部反应连续操作；④反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；⑤设备条件要求不苛刻；⑥“三废”少且易于治理；⑦操作简便，经分离纯化易达到药用标准；⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。

10、平顶型反应：易控制、易实现、副反应少；尖顶型反应：难控制、条件苛刻、副反应多

12、一勺烩（一锅合成）:在合成步骤变革中，若一个反应所应用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不太大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行。第三节、化学合成药物的工艺研究

1、药物生产工艺研究的七个重大课题：①配料比；②溶剂；③温度和压力；④催化剂；⑤反应时间及监控；⑥后处理；⑦产品的纯化和检验。

2、（简单反应）：由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。

3、（复杂反应）：两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。

4、配料比的确定：①凡属可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率；②当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内；③若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应；④当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应当用量，以增加主反应的竞争力；⑤为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。

5、判断质子化溶剂：ⅰ质子溶剂：含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合，可与阳离子的孤电子对进行配价，或与中性分子中的氧原子（或氮原子）形成氢键。（质子性溶剂包括水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸等酸类以及胺类化合物。O—H、N—H键的O和N都有孤对电子，因此质子溶剂既是氢键给体，又是氢键受体，如H2O、ROH、RNH2等。）ⅱ非质子溶剂：不含有易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。

（非质子性溶剂包括醚类、卤烷化合物、酮类、含氮类烃、亚砜类、酰胺类等。非质子溶剂不是氢键给体，有些是氢键受体，如CH3COCH3、HCON（CH3）2等；有些也不是氢键的受体，如C6H6、n-C7H16等。）（注：此题只需在给出一个溶剂后判断是否为质子溶剂）

6、（溶剂化效应）：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象。

7、药物微晶化作用：可增加药物的表面积，加快药物的溶解速度；对于水溶性差的药物，微晶化处理很有意义。

8、理想的重结晶溶剂：⑴对杂质有良好的溶解性；⑵对于待结晶的药物应具有所期待的溶解性即室温下微溶；⑶考虑结晶状态和大小:难溶性的药物要求微晶,溶解性好的要较大晶型;⑷理想的精制用溶剂应是室温下药物仅微溶，而在该溶剂的沸点时却相当易溶。(选择溶剂经验规则：相似相容)

10、反应压力影响那些反应：⑴气相、气-固相、气液相；⑵对于反应物或反应溶剂具有挥发性或沸点较低的反应。

11、（催化剂）：某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。

12、催化作用的基理：1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度。催化剂只能改变反应速度，而不能改变化学平衡；2)催化剂具有特殊的选择性。不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂。

13、工业上对催化剂的要求：催化剂的活性、选择性、稳定性。

14、影响催化剂活性的因素：①温度；②助催化剂；③载体(担体)；④催化毒物。

15、酶催化反应特点：①催化效率高；②专一性强；③反应条件温和；④酶的催化活性受到调节和控制。

16、名词（固定化酶）：将酶制剂制成既能保持其原有的催化活性、性能稳定、又不溶于水的固形物即固定化酶。

17、固定化酶的优点:①无需进行酶的分离纯化；②细胞保持酶的原始状态，固定化过程中酶的回收率高；③细胞内酶比固定化酶稳定性更高；④细胞内酶的辅因子可以自动再生；⑤细胞本身含多酶体系，可催化一系列反应；⑥抗污染能力强。

18、固定化方法:①载体结合法包括共价结合法、离子结合法和物理吸附法。利用共价键、离子键或物理吸附等方法，将酶或细胞固定在纤维素、琼脂糖等多糖类或多孔玻璃、离子交换树脂等不溶性载体上的一种固定化方法；②交联法是利用双功能或多功能试剂的作用，在酶分子、微生物的细胞与细胞之间生成交联，凝集成网状结构，从而构成固定化酶③包埋法是将酶分子包埋在凝胶的网眼中或半透性的聚合物膜腔中，以达到固定化目的的方法。④选择性热变法专用于细胞固定法，是将细胞在适当温度下处理使细胞膜蛋白变性但不使酶变性而使酶固定在细胞内的方法。

19、名词（相转移催化剂 PTC）：它的作用是使一种反应物由一相转移到另一相中参加反应，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。20、鎓盐类适用于液－液和液－固体系，并克服了冠醚的一些缺点；胺类适用于不带电荷的催化剂多用在烷基化反应、卡宾的形成以及氰化和硫氢化等；冠醚适用于固-液相转移催化；非环多醚类适用于非离子型表面活性剂。非环多醚为中性配体。

21、反应终点的控制，主要是控制主反应的完成。第四节 手型药物的制备技术

1、拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离三类。

2、区分外消旋化合物、外消旋体、外消旋混合物：⑴外消旋化合物的晶体是R和S两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体；⑵外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包含一种对映异构体；⑶外消旋体分为外消旋化合物和外消旋混合物。第五节 中试放大与生产工艺规程

2、常用的中试放大法分为：⑴经验放大法：基于经验通过逐级放大来摸索反应器的特征，实现从实验室装置到中间装置、中型装置和大型装置的过渡；⑵相似放大：以模拟设备的某些参数按比例放大，即安相似准数相等的原则进行放大的方法；⑶数学模拟大法:又称为计算机控制下的工艺学研究，是利用数学模型来预计大设备的行为，实现工程放大的放大法。

3、中试放大的研究内容：①生产工艺路线的复审；②设备材质与形式的选择；③搅拌器形式与搅拌速度的考查；④反应条件的进一步研究；⑤工艺流程与操作方法的确定；⑥原辅材料和中间体的质量监控。

4、每年设备操作时间：车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其中余下的36天作为车间检修时间。第六章 化学制药与环境保护

1、化学制药厂污染的特点：ⅰ数量少、成分复杂、变动性大；ⅱ间歇排放；ⅲpH值不稳；ⅳ化学好氧量（COD)高

2、防治污染的主要措施：⑴采用绿色生产工艺：a重新设计少污染或无污染的生产工艺，b 优化工艺条件，c改进操作方法，d采用新技术；⑵循环套用；⑶改进生产设备，加强设备管理；⑷综合利用；

3、水质指标：表征废水水质的指标很多，比较重要的有pH值、悬浮物(SS)、生化需氧量(BOD)、化学需氧量(COD)等指标。

4、名词（清污分流）：指将清水(如间接冷却用水、雨水和生活用水等)与废水(如制药生产过程中排出的各种废水)分别用各自不同的管路或渠道输送、排放或贮留，以利于清水的循环套用和废水的处理。

5、废水处理级数：一级处理通常是采用物理方法或简单的化学方法除去水中的漂浮物和部分处于悬浮状态的污染物，以及调节废水的pH值等。二级处理主要指废水的生物处理。三级处理是一种净化要求较高的处理，目的是除去二级处理中未能除去的污染物，6、污染物分类：①第一类污染物 指能在环境或生物体内积累，对人体健康产生长远不良影响的污染物。②第二类污染物 指其长远影响小于第一类的污染物。在《国家污水综合排放标准》中规定的有pH值、化学需氧量、生化需氧量、色度、悬浮物、石油类、挥发性酚类、氰化物、硫化物、氟化物、硝基苯类、苯胺类等共20项。

7、厌氧生物处理方法：第一阶段：水解酸化阶段；第二阶段:产氢产乙酸阶段；第三阶段：产甲烷阶段。

8、名词（活性污泥法）：活性污泥是由好氧微生物(包括细菌、微型动物和其它微生物)及其代谢和吸附的有机物和无机物组成的生物絮凝体，具有很强的吸附和分解有机物的能力。

9、常用曝气分类：普通曝气法，逐步曝气法，完全混合曝气法，纯氧曝气法，深井曝气法

10、生物膜法是依靠生物膜吸附和氧化废水中的有机物并同废水进行物质交换，从而使废水得到净化的另一种好氧生物处理法。

11、厌氧生物处理法特点：厌氧生物处理具有能耗低、有机物负荷高、氧和磷需求量小、剩余污泥产量少且易于处理等优点，不仅运行费用低，而且可以获得大量的生物能—沼气。

12、厌氧生物处理分类：①传统厌氧消化池；②厌氧接触法 ；③上流式厌氧污泥床

13、废气分类:即含尘(固体悬浮物)废气、含无机污染物废气和含有机污染物废气

14、废渣处理有哪一些方法：①化学法；②焚烧法；③热解法；④填埋法

化学制药工艺学：是药物研究开发过程中，与设计和研究先进、经济、安全、高效的化学药物合成工艺路线有关的一门学科，也是研究工艺原理和工业生产过程、制定生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。

化学合成药物：具有治疗、缓解、预防和诊断疾病，以及具有调节机体功能的有机化合物称作有机药物，其中采用化学合成手段，按全合成或半合成方法研制和生产的有机药物称为有机合成药物，也叫做化学合成药物。

全合成：由结构简单的化工原料经过一系列化学反应过程制成。半合成：具有一定基础结构的天然产物经过结构改造而制成。

化学制药工业：利用基本化工原料和天然产物，通过化学合成，制备化学结构，确定具有治疗、诊断、预防疾病或调节改善机体功能等作用的化学品的产业。NCEs新化学实体：新发现的具有特定生物活性的新化合物。

先导化合物：也成原型药，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性的化学结构，具有特定药理活性，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的前提。

手性药物：是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含单一有效对映体或者以有效对映体为主。

中试放大：在实验室小规模生产工艺路线打通后，采用该工艺在模拟生化条件下进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时的工艺一致性。

化学稳定性：催化剂能保持稳定的化学平衡和化学状态。

耐热稳定性：在反应条件下，能不因受热而破坏其理化性质，同时在一定温度内，能保持良好的稳定性。

机械稳定性：固体催化剂颗粒具有足够的抗摩擦、冲击重压和温度、相变引起的种种应力的能力。

外消旋混合物：当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子有较大亲和力时，那么只有一个（+）分子进行结晶，则将只有（+）分子在其上增长，（-）分子情况与此相同，每个晶核中只含有一种对映体结构。

外消旋化合物：当同种对映体之间力小于相反对映体的晶间力时，两种相反的对映体总是配对的结晶，即在每个晶核中包含两种对映体结构，形成计量学意义上的化合物，称为外消旋化合物。外消旋固溶体：当一个外消旋的相同构型分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差甚少时，则此外消旋体所形成的固体，其分子排列是混乱的，即在其晶核中包含有不等量的两种对映异构体。

优先结晶：加入不溶的添加物即晶核，加快或促进与之晶型或立构体型相同的对应异构体结晶的生长。

逆向结晶：是在外消旋的溶液中加入可溶性某一构型的异构体，该异构体会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶的表面，从而抑制这种异构体结晶生长，而外消旋体溶液中的相反构型的构体结晶速率就会加快，从而形成结晶析出。

包含拆分法：利用非共价键体系的相互作用而使外消旋体与手性拆分剂发生包含，再通过结晶方法将2个对应体分开。

酶拆分法：利用酶对光学活性异构体有选择性的酶解作用而使外消旋体中的一个优先酶解，而另一个光学异构体难以酶解被保留而达到分离的方法。

平均动力学拆分法：两个具有互补立体选择性的手性试剂使底物的2个异构体在竞争反应中保持最适的1:1比例，从而得到最大的ee值和转化率的两个对映异构体。

动力学拆分：利用外消旋体的两个对映异构体在不对称的环境中反应速率不同，分离出简洁活性产物和低活性产物。动态动力学拆分法：指在进行动力学炒粉的同时，通过改变反应条件或加入消旋催化剂将没有参加反应的无用的光学异构体现场立体转化，从而达到由消旋体直接转化成单一光学纯度化合物的方法。

质量作用定律：当温度不变时，化学反应的瞬间反应速率与直接参加反映的物质瞬间浓度成正比，并且每种反应浓度的指数等于反应中各反应的系数。

固定化酶：借助物理或化学方法将酶固定于水溶性载体而制成一种制剂形式。趋近与定向效应：酶催化时分子活性中心上的基因可以与底物相互接近，并且底物基因与酶活性中心上的催化基因按照正确的方向几何定向，这有利于中心产物的形成和催化反应的进行。

构想变化效应：当酶分子与底物分子相互接近时，酶分子和底物分子发生构象变化，从而有利于酶与底物的结合反应，使反应速率大大提高。药物合成路线设计的目的：1.创制新药 2.天然产物的全合成及结构改造 3.新药生产和老工艺革新。

相转移催化剂应具有的性能：1.首先应具备形成离子对的条件，即结构中含有阳离子部分，便于与阴离子形成有机离子对，或者能够与反应物形成复离子。2.必须有足够的碳原子数。3.R基团的位阻尽可能小，R基团一般为直链居多。4.在反应条件下应是化学稳定的，并便于回收。

影响相转移催化反应的因素：1.反应溶剂的影响和选择。2.相转移催化剂的选择和用量。3.相转移反应中水的作用。4.其他因素：搅拌对反应速率的影响，相转移催化反应中卤离子性质对反应的影响。5.想转移催化剂的分离和再生。相转移催化剂的种类：季铵盐类相转移催化剂 聚醚类相转移催化剂 相转移催化树脂 手性转移催化剂

区别三种外消旋体的方法：将少量纯的对映体加入到外消旋混合物中，通常会导致熔点升高；加入到外消旋化合物中，通常会导致熔点下降；而加入到外消旋固溶体中，不会引起明显的变化。另外，外消旋混合物和外消旋固溶体的饱和溶液，对于其对映体是饱和的；但是外消旋化合物的饱和溶液，对于其对映体是不饱和的。

盐拆分法的局限性：1.拆分剂和溶剂的选择较盲目 2.拆分的产率和产品的旋光纯度不高 3.适用于手性拆分的化合物类型不多。

选择拆分剂的基本原则：1.必须与外消旋体形成非对映异构体盐且容易除去 2.在普遍性溶剂中，形成的两种非对映异构体盐的溶解度差别必须显著，且至少二者之一必须能形成良好的结晶 3.拆分剂的来源要放百年，价格要便宜，解析后回收率要高 4.拆分剂的光学纯度要高，化学稳定性要好。

手性药物与生物活性的关系：1.一个异构体活性显著，另一个异构体无活性或活性很弱 2.两个异构体有完全相反的药理作用 3.一个对映体有毒或有严重的副作用 4.一种药理作用立体选择性很高，另一种药理作用则无立体选择性或立体选择性很低 5.两个对映体的药理作用不同，但合并用药有力。

影响优先拆分结晶的因素：1.外消旋体的盐比形成共价外消旋体更容易通过优先结晶法拆分 2.溶解度小于2时比溶解度大于2时更有利于优先结晶法拆分 3.适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利，但不能太高 4.所使用的晶种的颗粒大小和组成必须均匀 5.尽可能的减少溶液中和存在的其他离子和颗粒，以免影响结晶。

动态动力学拆分（DKR）必备的条件：1.动力学拆分过程不可逆 2.底物的构型不稳定，能够在反应条件下发生立体转化（即消旋体）3.E值应尽量最大，一般不低于20 4.在高E的情况下，至少要与快反应对映体的KR相当，当E为中等时，则要求Kinv大约比KR大10倍 5.产物在反应条件下能够稳定存在且不会发生消旋化。动力学拆分的原理：在手性试剂或催化剂或酶作用下，利用外消旋化合物中两个对应体反应速率不相同而使其分离，通过调节反应转化率可以控制反应产物的对应体过量。动力学拆分的特点：1.从起始的外消旋原料出发，得到的光学纯产品的的最大产率只有50% 2.回收底物和产物的对应体纯度受反应转化程度的影响，拆分反应的选择性与时间有关，底物转化为产物的量越多，则e.e.值越低 3.在大部分情况下，只有一个对映体是有用的，而另一个对映体很少用或者基本没用。

药物工艺路线具有：1.生产现实性 2.经济和理性 3.技术先进行 4.环保先进性

生产现实性是指：1.所需要的原材料品种以少为好，价格便宜，且能保证供应 2.尽可能避免使用有毒易燃易爆的原料 3.尽可能简化化学合成反应及后处理操作，缩短工艺流程 4.各种主辅设备能有供应 5.各步收率应相对较高 6.三废排放量较少或三废处理问题较易解决 7.药品质量符合要求

药物合成工艺路线的评价标准：1.化学合成路线简单，即原辅材料转化为药物的路线简短 2.所需要的原辅材料品种少而易得，价格低廉并有充足供应 3.中间体容易分离纯化，质量稳定，最好是多步反应连续操作 4.反应条件容易控制，操作简便安全 5.设备要求条件不苛刻 6.节能环保，三废排出量少且容易治理 7.药品质量符合法定标准 8.收率高、成本低，经济效益好 药物合成工艺路线的选择：1.原辅材料的供应和更换（要求供应有保障、质量稳定可靠、价廉、运输储存方便）2.化学反应类型的选择（两种极端的反应类型“平顶型”和“尖顶型”），总的原则是尽量选择平顶型的反应类型 3.合成步骤、操作和总收率（要求合成步骤少、操作简单、各步收率要高），总收率是各步反应的连乘积 4.单元反应的次序安排和合成步骤改变。单从收率方面考虑，应该把收率低的单元反应放在合成路线的前面，把收率高的反应放在后面。但最佳的安排要通过实验和生产实践的验证 5.技术条件和设备要求。当合成路线中有些反应需要在高温、高压、低温、真空和严重腐蚀条件下进行时需要特殊设备，特殊材质，需要考虑设备和材料的来源、加工等问题 6.安全生产和环境保护

药物生产工研究的8个任务：1.配料比-参与化学反应的各种物料相互间物质的量的比例 2.溶剂-溶剂主要作为进行化学反应的介质，溶剂的存在涉及反应物的浓度、溶剂比作用、加料次序、温度和压力等 3.催化作用-用以加快反应速率，缩短生产周期 4.能源供应-化学反应需要加热、光照和避光操作、搅拌等能量传输和转化等 5.反应时间及监控 6.后处理-反应结束后要从体系中分离出产物，方法基本是过滤、萃取、蒸馏、结晶干燥等化工单元操作 7.产品的纯化和检验 8.安全和三废处理 残留溶剂的分类：1第一类溶剂指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。蒸汽原料药、辅料以及制剂生产中应避免使用。如苯、四氯化碳、二氯乙烷等2第二类溶剂指非遗传毒性致癌（动物实验）或可能导致其他不可逆毒性或可能具有其他严重的可逆毒性的有机溶剂，建议限制使用，如乙氰、氯仿环己烷、四氢呋喃。3第三类溶剂是GMP或其他质量标准要求限制使用，对人体低毒的溶剂，如乙酸、丙酮、正丁醇。4第四类溶剂指药物生产过程中可能会使用到，但目前尚无毒理学资料的溶剂，如异丙醚，石油醚甲基异丙基酮等。

催化作用的基本特征：1催化反应过程中催化剂参与了反应，与反应物生成某种不稳定的中间化合物，形成一个催化循环，其物理性质可能发生了改变，但其化学性质没有发生改变2催化剂能使反应活化能降低，因而反应速率大增3催化剂具有特殊的选择性，是指所消耗的原料向特定的方向转化的分率。

影响催化剂活性的因素：1温度 温度太低，催化剂活性很小，反应速率很慢，温度过高，易使催化剂烧坏而破坏活性 2助催化剂 在制备催化剂时，往往会加入少量物质，这种物质本身对反应活性影响很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性和选择性 3载体 使催化剂具有合适的形状、尺寸和机械强度，还可以使催化剂分散，获得较高的比表面积，即可提高其活性，节约用量 4催化毒 对催化剂活性有抑制作用，微量即可是催化剂活性减少甚至消失。催化剂失活的原因：1中毒 暂时性中毒 永久性中毒 选择性中毒 2结焦和堵塞 3烧结与热失活。

中试放大的目的：1在生产装置尚未建成以前作为一个雏形，主要作用是为大装置的设计提供信息同时可以提供临床试验所需的样品以及作为药物检查与留样观察的样品。2研究已有设备的工作性能，中试是大型设备的复制品，主要作用是代替大型设备试验，可以更为迅速而又经济的反应出更改形状或者操作后所产生的影响。

中试放大研究应该具备的条件：1小试收率稳定，产品质量可靠2工艺条件已经基本确定，产品中间体与原材料的分析检验方法已确定3某些设备和管道的耐腐蚀实验已经进行，并能提出放大实验所需的一般设备4进行了物料衡算，“三废”问题已有初步处理方法5能够提出原材料的规格和数量6能够提出安全生产的要求。

采用经验放大法的前提：新设计的反应器必须能保持与提供经验数据的装置完全相同的操作条件。

数学模型：描述工业反应器中各种参数之间关系的数学表达式。

放大率：指工业设备的设计大小与采集数据用的最大实验设备大小之间的比例关系。放大率=工业生产速率/中试工厂生产速率

小型装置转变到工业生产装置的差别：1形状 装置形状不同，可能造成搅拌、液体短路或滞留区等方面差异2操作模式由此引出不同的停留时间分析3表面积与容积比、流动形态和几何尺寸：这几个因素产生浓度与温度梯度分布上的明显差异4结构材料造成不同程度的污染问题5流动稳定性6散热7器壁、边缘和终端效应

需要质量控制的中间体：1枢轴中间体：用不同途径合成同一中间体2关联中间体：药物活性结构部分或手性中心引入一步的中间体3最后中间体：通过共价键形成药物前的中间体。中试放大研究工作步骤（依据实验室研究的操作步骤）1依据实验室研究的操作步骤进行物料衡算和确定中试工艺流程2依据流程图和中试工艺进行中试装置的安装3编制中试操作规程4同时配合进行车间人员培训5开始试车和正式进行中试实验6提出工业化生产工艺方案并确定大生产工艺流程。

中试放大车间一般要求具有特点：1合成反应步骤多，工艺路线长，过程复杂2单元操作过程可能有低温（0~-120摄氏度）、高温（150~250摄氏度）、高压（0~12.5PMA)、负压（0~-0.1MPA）等工艺条件3会使用到易燃易爆、有毒有害有机溶剂4会使用一些腐蚀性物质5设备的规格和材质要求要有适应性6通用与互换性好7灵活性好，可调节参数要宽8原料药的精烘包要有洁净度要求。

物料衡算的计算基准：1以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药的产品的生产间歇操作居多2以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算3以每千克产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。

物料衡算步骤：1画出流程示意图，物料的流向用箭头表示2画出衡算的范围3确定衡算对象以及衡算基准4写出物料衡算方程进行求解。生产工艺规程作用：1生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件2生产工艺规程是生产准备工作的指导依据3是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术文件。

制定生产工艺流程的基本内容：1产品介绍2化学反应过程3生产工艺流程4设备一览表5设备流程和设备检修6操作工时与生产周期7原辅料和中间体的质量标准8生产工艺过程9生产技术经济指标10技术安全与防火防爆11主要设备的使用与安全注意事项12成品、中 间体、原料药检验方法13资源综合利用和三废处理

氯磺酸过量的主要目的：1提高氯磺化反应的速率和吸收率，因为其中第二步反应是可逆的2降低硫酸在反应中的作用，减少副反应3弥补因乙酰苯胺原料药中带入的少量水分而使氯磺酸发生水解作用的损失4氯磺酸在氯磺化中还起溶剂作用。

固定化酶：是指限制或固定于特定空间位置的酶，具体来说，是指经物理或化学方法处理，使酶变成不易随水流失及运动受到限制，而又能发挥催化作用的酶制剂。制备固定化酶的过程称为酶的固化。

固定化酶制备方法：载体结合法 包埋法 交联法

固定化酶的特点：酶的稳定性提高 反应后，酶与底物和产物彻底分开，产物中无残留酶，易于纯化，产品质量高 反应条件易于控制，可实现转化反应的连续和自动控制 酶的利用效率高，单位酶催化的底物量增加，用酶量减少 比水溶性酶更适合于多酶反应

固定化细胞的特点：1.无需进行酶的分离纯化2.细胞保持酶的原始状态，固定化过程中酶的回收率高3.细胞内酶比固定化酶稳定性更高4.细胞本身含有多酶体系，可催化一系列反应5.细胞内酶的辅因子可以自动再生6.抗污染能力强