线粒体_线粒体答案

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线粒体与疾病

线粒体广泛分布于各种真核细胞中，其主要功能是通过呼吸链(电子传递链和氧化磷酸化系统)为细胞活动提供能量，并参与一些重要的代谢通路，维持细胞的钙、铁离子平衡，以及参与其他生命活动的信号传导。

此外，线粒体还与活性氧(ROS)的产生及细胞凋亡有关。组成线粒体的蛋白质有1000多种，除呼吸链复合体蛋白受mtDNA与核基因双重编码，其他蛋白均由核基因编码。mtDNA突变或核基因突变都能引起线粒体功能紊乱。早在1963年，Na等人就发现有遗传物质DNA的存在。1981年，Anderson等发表了人类mtDNA全序列。1988年，Holt和Wallace分别在线粒体脑病和Leber's遗传性视神经病(LHON)患者的细胞中发现了mtDNA突变，从此开辟了研究mtDNA突变与人类疾病的新领域。随着对mtDNA研究的深入，人们对mtDNA的突变和人类疾病的相关性日益重视。动物模型和人类研究证据均证明，mtDNA突变是引起人类多因素疾病，部分遗传性疾病以及衰老的重要原因之一。

 线粒体DNA的遗传学特征

 母系遗传

有研究表明，在受精过程中，精子线粒体会被卵子中泛素水解酶特异性识别而降解，这很好地解释为什么父源性mtDNA不能传播给后代。

 异质性和突变负荷

人们将细胞或组织同时拥有突变型和野生型mtDNA的状态称为异质性;将细胞或组织只拥有一种mtDNA的状态称为均质性。

突变负荷指发生突变mtDNA占全体mtDNA的百分比，是衡量mtDNA突变体异质性程度的重要指标。

 阈值效应

当异质性mtDNA突变体的突变负荷较低时, 与突变型mtDNA共存的野生型mtDNA会发挥足够的补偿作用, 以维持线粒体呼吸链的功能。然而, 当突变负荷超过一定范围, 使得野生型mtDNA的数量不足以维持呼吸链的功能时, 组织或器官就会出现异常, 这种现象被称为阈值效应

 “瓶颈”和随机分配（导致线粒体DNA有组织和器官的差异性）

异质性mtDNA突变体的突变负荷高低在不同的世代交替间变化显著, 这种效应即为线粒体遗传的“瓶颈”。“瓶颈”的产生并不是因卵子发生早期mtDNA数量急剧减少造成, 而是由卵母细胞经历了多次分裂使得最终分配到每个卵子中的mtDNA的有效数量较少所致。在有丝分裂时(包括卵子发生), mtDNA被随机分配到子代细胞中。存在于卵母细胞中的mtDNA分子约有150 000个, 经过卵子发生, 只有部分mtDNA进入初级卵母细胞中, 形成了异质性水平相差很大的卵母细胞群;受精后受精卵经历卵裂和胚胎发育, 最终仅有几个拷贝的mtDNA分子进入新生儿的组织细胞中[20~22]。因此, 同一母系家族成员间的疾病表型和同一患者组织间的突变负荷时常会迥然不同。体细胞每经历一次有丝分裂, mtDNA会随着线粒体一起被随机分配到子代细胞中, 由此, 组织中mtDNA的突变负荷会随组织细胞分裂而变化, 进一步说, 同一患者的疾病表型也能随时间推移而表现出变异性。 mtDNA疾病的特征

线粒体是真核细胞重要的细胞器，由于缺乏蛋白保护并且没有完整的突变修复功能，以及线粒体内部极高的氧分压，mtDNA突变率非常高。

 致病性mtDNA突变一般具有以下特点：

突变位点在进化上比较保守；

突变导致的生化损伤和疾病的临床表型能够分离;

当突变是异质性突变时，组织损伤程度与突变负荷呈正相关;

同一突变可以从遗传上相互独立的患者中发现。

 mtDNA突变与表型之间的关系复杂

相同的突变可以引发不同 的疾病表型，如，tRNALleu(UUR)基因上的A3243G突变既能出现在MELAS患者中，也能出现在CPEO、线粒体肌病、糖尿病伴耳聋患者中;同一疾病表型也可以由不同的突变引起，例如，MELAS可以由20多个点突变(位于编码tRNAS或呼吸链复合体蛋白亚基的线粒体基因上)引起，也可以由重组突变引起。 一些彼此独立的因素可以影响mtDNA疾病的临床表现：突变体的异质性水平、组织

分布、器官对呼吸链的依赖程度、核背景和环境因素等。

 线粒体突变与疾病

从遗传学角度可以将mtDNA突变分为两大类：点突变和重组突变。

 点突变

 LHON(Leber 遗传性视神经病变)

LEON是第一个被鉴定出与mtDNA点突变有关的母系遗传疾病，临床上以两侧连续急性或亚急性视力衰退为特征，主要累及青少年男性。

 MELAS（线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作）

MELAS是一组具有高度临床变异性和遗传异质性的mtDNA疾病，与MELAS相关的mtDNA点突变已经超过20个，它的主要特征有：1)脑顶枕叶局灶性损害及由此引起的卒中样发作;2)乳酸性酸中毒和破碎红纤维（RRF);3)其他中枢神经表现，如痴呆、反复头痛和呕吐、癫痫发作、色素性视网膜炎和耳聋;

 MERRF(myoclonic epilepsy and ragged red fibers)

MERRF是一种母系遗传的神经肌肉紊乱症，它的主要特征：1)肌阵挛、癫痫、肌无力和消瘦伴破碎红纤维;2)耳聋和痴呆;3)小脑齿状核和次级小叶出现神经元丧失与神经胶质过多症;4)一些病人躯干部有对称性脂肪增多的表现;5)生化上，线粒体复合体I常有缺损，而复合体Ⅳ不易受累，出现的破碎红纤维为COX阴性。

 NARP MILS

NARP是一种母系遗传综合征，主要特征有：1)共济失调、色素性视网膜炎和外周神经病：2)M病人的小脑和大脑有轻度弥漫性萎缩，严重者可出现基础神经节损害;3)肌肉活检往往检查不到破碎红纤维。

 线粒体耳聋

 重组突变

主要分为：大片段缺失和倍增。缺失突变可以单独存在于患者中，也能与倍增同时出现。这种大片段重组突变通常与一些典型的疾病表型有关，如Pearson氏综合征、CPEO慢性进行性外眼肌麻痹)和Pearson氏骨髓-胰腺综合征。重组突变并不只限于上述几种疾病表型，也能涉及糖尿病、听力丧失和几乎所有线粒体脑肌病[4]。 体细胞mtDNA突变在衰老和肿瘤中的作用

 体细胞mtDNA突变与衰老

 体细胞mtDNA突变会随着衰老而逐渐积累。在40岁以下人群中的骨骼肌中基

本检测不到异常mtDNA，而在50岁以上人群骨骼肌中可以发现大量mtDNA重组突变，这些突变可能与肌肉组织的老化有关。

 有人在一些帕金森病人和正常老年人的黑质神经元中发现高频率的mtDNA缺失

突变，可能与脑组织的老化有关。

 体细胞mtDNA突变可能是由于活性氧(ROS)对正常mtDNA的氧化损伤造成的，而这些突变的积累会进一步损害线粒体呼吸链功能，并产生更多的ROS和突变，从而加速衰老进程。

研究揭示：mtDNA突变的积累并不与氧化压力标志物有关，也不会导致细胞增值缺陷，而是mtDNA突变的积累引起的细胞凋亡。

突变与肿瘤

长期以来人们怀疑线粒体缺陷(包括mtDNA突变)可能对癌症的发展起重要作用。Ohta等向裸鼠体内植入含突变型或野生型mtDNA的转线粒体杂交瘤细胞，并观察老鼠体内所形成的肿瘤的形态，发现突变型mtDNA可以明显促进肿瘤的生长。如果向含突变型mtDNA的转线粒体杂交瘤细胞的细胞核中导入一段与突变基因互补的正常线粒体基因，再用新构建的瘤细胞去感染裸鼠，那么突变型mtDNA促肿瘤生长作用会受到明显抑制，提示mtDNA突变有可能通过阻止肿瘤细胞的调亡来促进肿瘤或癌症的发展。

 结语

近年来，与mtDNA突变相关的研究日新月异。mtDNA突变之所以能引起人们的广泛关注，是因为：1)mtDNA突变已经成为人类遗传性疾病的重要病因;2)mtDNA突变(主要是序列多态性)可以为人类起源、进化和迁徙规律的研究提供可靠的遗传学证据;3)体细胞mtDNA突变有可能在衰老和肿瘤中发挥关键作用。

 【参考文献】

[1] Wallace DC.Mitochondrial diseases in man and mouse[J].Science，1999，283(5407)：1482-1488.[2] DiMauro S，Schon EA.Mitochondrial respiratory-chain diseases[J].N Eng1 J Med，2003，348(26)：2656-2668.