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肿瘤患者女性生育力保存的研究进展

李洁，周黎明

宁波市妇女儿童医院，315012

摘要：随着新型化疗药物的出现，放化疗方案的改进，以及癌症早期诊断率的提高，年轻女性癌症患者的生存率得到明显提高。然而放化疗在治疗肿瘤的同时，也会不同程度的损伤卵泡，削减卵巢储备，导致患者生育力下降甚至不孕不育。辅助生殖技术则为有生育要求的年轻女性肿瘤患者带来了福音。本文简要综述了近年来肿瘤治疗的现状，放化疗对女性生育力的影响，以及辅助生殖技术在肿瘤患者女性生育力保存中的应用，希望为肿瘤患者女性生育力保存方法的发展提供新的思路。

关键词：生育力保存，辅助生殖，肿瘤，女性

近年来，女性癌症患病率不断升高，年轻化趋势日益明显。2006年，美国新发癌症患者约140万，其中约70万为女性，而在这些女性患者中，8%的患者年龄小于40岁[1]。12%的乳腺癌患者年龄在35岁以下[2]。2015年，美国新发癌症患者165.837万，其中81.017万为女性[3]。2016年，中国国家癌症中心根据22个肿瘤登记处上报的覆盖了全国4440万人口的数据，统计并公布了2000年至2011年全国癌症发病趋势。数据显示，2000年至2011年间，我国男性人群的肿瘤发病率较为稳定，每年提高约0.2%，而女性人群的肿瘤发病率呈逐年显著上升趋势，每年上升约2.2% ；至2015年，预计将有新发癌症患者429.2万[4]。

随着新型化疗药的出现，放化疗方案的改进，以及癌症早期诊断率的提高，从1997年至2011年，美国癌症患者的总体生存率提高了22%[3]，至2016年1月，癌症幸存者将超过1550万[5]。在我国，自2006年起，男性及女性癌症死亡率均显著下降[4]，年轻女性癌症患者的生存率得到明显提高。

一、放化疗对女性生育力的影响

卵巢组织对放射线和细胞毒性药物非常敏感，放射治疗的辐射作用与化疗药物的毒性会不同程度地损伤卵泡，削减卵巢储备，导致患者肿瘤治愈后排卵功能和内分泌功能异常甚至衰竭[6-8]，致使患者生育力下降甚至不孕不育。1.放疗对女性生育力的影响

放疗对卵巢的损伤程度与放疗的部位、剂量以及患者的年龄等有关。盆腔或者脊髓的放疗直接辐射到卵巢，会导致各级卵泡的凋亡。单纯的盆腔放疗35Gy时，发生卵巢早衰的相对风险达到了3.27，导致不孕症的发生率高达32%。Wallace等[11]将可使97.5%接收治疗的患者在短期内即发生卵巢早衰的放疗总剂量定义为“有效绝育剂量”，女性在新生儿期时该剂量为20.3Gy，10岁儿童期时为18.4Gy，20岁时为16.5Gy，到30岁时仅为14.3Gy。而对于40岁以上的女性，6Gy就可导致卵巢功能衰竭[12]。除此之外，放疗还会损伤患者子宫，导致妊娠并发症增加。

2.化疗对女性生育力的影响

化疗对于卵巢功能的损伤程度也与化疗药物的毒性、剂量以及患者年龄等相关联。低性腺毒性化疗药物主要有长春新碱、氨甲蝶呤、博来霉素、氟尿嘧啶、巯嘌呤和放线菌素D等；中性腺毒性的化疗药物主要有卡铂、顺铂和多柔比星等；高性腺毒性的化疗药物主要有环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、左旋苯丙氨酸氮芥、丙卡巴肼、替莫唑胺、白消安和塞替派等[13]。Hodgson等[14]对应用了ABVD（多柔比星、博来霉素、长春碱、氮烯唑胺）化疗方案后的女性霍奇金淋巴瘤幸存3年以上者进行研究发现，与正常人群相比，其生育力并无显著下降。环磷酰胺等烷化剂属于细胞周期非特异性抗肿瘤药，可导致处于休眠状态的始基卵泡发生凋亡[15]。有研究发现，卵子和颗粒细胞对环磷酰胺具有剂量依赖性，如结合腹部放疗，会导致女性100%不孕。并且，女性化疗后发生卵巢早衰的风险随年龄的增加而增加，30岁以上的乳腺癌患者化疗后有13%~68%的可能性会出现永久性的卵巢功能衰竭[16]。

而肿瘤患者愈后能否具有生育力，是关系其治愈后生活质量的重要问题。放化疗的不良反应所导致患者生育力下降甚至不孕不育，会为患者带来抑郁、焦虑、自尊心下降等精神压力，严重影响其生活质量和家庭圆满。为有生育要求的少女和育龄期妇女及早治疗肿瘤的同时，制订合理的生育力保存方案，可使其有能力获得健康子女，增强精神支柱和心理期待。因此，为女性肿瘤患者的保存生育力是非常必要的。

二、辅助生殖技术在肿瘤患者女性生育力保存中的应用

现如今，国内外肿瘤患者保存女性生育力的辅助生殖技术有胚胎冷冻、卵母细胞冷冻和未成熟卵体外成熟（In vitro maturation，IVM）技术等，利用这些辅助生殖技术均已有成功分娩的案例。1.胚胎冷冻保存

胚胎冷冻技术发展最为成熟，成功率也最高，适用于已有配偶或接受捐精来源的育龄期妇女。但是，刺激卵泡发育成熟一般需要一周至半个月左右的时间，这可能会延误肿瘤的治疗，错过最佳的治疗时机。此外，卵巢刺激促排卵方案可使雌激素水平升高，可能导致某些具有雌激素依赖性的肿瘤，如内膜癌或雌激素受体阳性的乳腺癌等的恶性化进展加速。尽管如此，直至2012年，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）制定的《保存女性肿瘤患者生育力的临床实践指南》依然认为，胚胎的冷冻是保存女性肿瘤患者生育力的最好选择。2.成熟卵冷冻保存

对于未婚的肿瘤患者，可以选择成熟卵冷冻来保存生育力。由于成熟的卵母细胞体积大、所含水分多、细胞膜的渗透性低，在冷冻过程中易受冰晶形成损伤，因此成熟卵母细胞的冷冻一直是女性生育力保存研究的热点和难点。现如今，随着玻璃化冷冻技术等快速冷冻方法的迅速发展，卵母细胞冷冻后复苏的成活率已可达90%[17]。Edgar等[18]通过荟萃分析发现，与新鲜卵母细胞相比，冷冻保存后复苏的卵母细胞的存活率和受精率并无显著差异。另外也有多个研究显示，玻璃化冷冻保存的卵母细胞，与新鲜卵母细胞的相比，在受精率、卵裂率、临床妊娠率、活产率等方面均无显著差异[19,20]。并且，2012年，ASCO在新版的肿瘤患者生育力保存指南中指出：卵母细胞冷冻保存已成为女性生育力保存的标准措施之一[21]。3.IVM技术

IVM技术是将生发泡（germinal vesicle，GV）期或者欠成熟（MⅠ）期的卵母细胞在体外培养至成熟（MⅡ）期（即有第二极体排出时）的一种新型辅助生殖技术。1991年，Cha等[22]报告了第一例应用IVM技术而出生的婴儿。20多年来的临床应用表明，IVM可以显著降低促排卵导致的卵巢过度刺激综合征[23,24]，减少促排卵药物产生的昂贵费用和常规促排卵药物产生的副作用，减轻患者的经济负担。此外，IVM技术不依赖于药物刺激卵巢，并且取卵的时间不受月经周期的限制，在月经周期任何阶段均可取卵[25]，对于需要立即开始肿瘤治疗，或不能使用刺激卵巢药物的患者具有应用优势。但是，IVM的成功率较低，每枚IVM卵子的冷冻复苏之后的活产率仅有1%~5%[26,27]。4.卵巢组织冷冻保存

卵巢组织的冷冻再植技术不需要激素刺激卵巢，并且，时青少年及儿童肿瘤患者保存生育力的唯一选择[28,29]。但面临技术本身复杂困难、组织内的微血管易受冷冻损伤、移植后卵巢组织的局部缺血损伤、肿瘤微残留而将肿瘤细胞重新植入人体等的种种风险，目前还处于研究阶段。

对于不同的需要保存生育力的肿瘤患者，上述多种辅助生殖技术具有其优势及缺陷，因此，是否能够应用辅助生殖技术、该用何种技术、如何应用等，可能是肿瘤患者保留生育力治疗领域未来的研究热点和难点。

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