家族性致死性失眠症_致死性家族性失眠症
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家族性致死性失眠症
【疾病名称】
【标准名称】
家族性致死性失眠症
【英文名】
fatal familiar insomnia
【缩写名】
FFI 【概述】
一种罕见的常染色体显性遗传性朊蛋白病。致病基因位于20号染色体朊蛋白基因（prion protein gene, PRNP）。主要病理改变为丘脑和下橄榄核神经元丢失及胶质细胞增生。其临床主要表现为睡眠-觉醒周期异常、自主神经损害及快速进展的痴呆等 【发病机制】
【病因】
患者85%为散发性，10%~15%患者由于PRNP基因突变所致，PRNP基因含有2个外显子及1个内含子。目前发现56个位点突变导致遗传性朊蛋白病，其中95%的患者突变形式主要以编码102、178、200和210点突变和重复插入。其中178位蛋白序列改变导致FFI发生，少数该位点突变患者还可出现CJD的临床表型，甚至在同一家系中。研究显示PRNP基因129位氨基酸残基甲硫氨酸（M）和缬氨酸(V)影响患者临床表型，当该位点为是纯合甲硫氨酸（M）的患者病程更短。此外，患者的临床表型还受其它因素调控。
【病理】
大部分FFI患者的脑组织病理改变无特异性。最显著的变化在丘脑，其中以腹前核和背内侧核的改变最严重，80%患者出现小大细胞神经元丢失伴随胶质细胞的增生，除丘脑底结节外，丘脑其它核团都或多或少累及。大部分大脑皮层最表层和最深层，以及白质表层出现轻度胶质化，神经毡的海绵状变性仅出现在一些患者，且最显著变化在皮层的2-4层。小脑的改变主要是颗粒细胞和普肯野细胞减少伴随神经胶质细胞的增生。下橄榄核出现严重神经元缺失和反应性神经胶质细胞的增生。基底节核团包括Meynet核以及脊髓异常则相对罕见。中脑导水管周围、下丘脑、中脑灰质仅出现中度胶质增生且不伴有显著的神经元丢失。枕叶较额叶、颞叶及顶叶更不容易受累。大脑皮层海绵状改变在疾病后期更容易出现，在病程超过18个月的患者，其海绵状改变则更为广泛 【诊断】
【病史要点】
常染色体遗传且具有较高的外显率。发病年龄在20-62岁，平均在51岁，病程从8个月到72个月不等，平均病程为18个月。
【症状要点】
绝大多数患者表现为失眠，入睡和维持睡眠困难，这些症状经常被忽略或误认为压力过大或疲劳所致。有些患者可表现为性格改变、淡漠，但社会行为保留。一些患者早期除失眠外还可出现高血压、夜间低热，多汗、流泪、流涎、性无能。由于患者失眠而在白天表现为昏昏欲睡，而被错误地描述为过度嗜睡(hypersomnolent)。波动性复视也是早期常见的临床表现之一。随着睡眠质量的恶化和自主节律的改变，患者常会伴随特殊梦游样行为，尤其当他们独处时，出现幻觉和与梦境相关的运动姿势，这些症状被误认为是精神症状。患者会逐渐出现步态异常、步态不稳、辩距不良、自发或诱发肌阵挛和锥体束受累表现，如深反射活跃或出现病理征。疾病的后期则表现为日益明显的梦样木僵状态、持续昏睡和肌阵挛、不能站立和走路、构音及吞咽困难、括约肌功能障碍、躯体运动障碍，尤其是表现为步态异常，甚至发生在疾病早期。在一些病程较长的患者中，自主神经功能障碍和睡眠障碍相对不突出，而更多地表现为括约肌功能障碍和癫痫发作。一些患者会猝死，后期由于觉醒水平下降导致持续的木僵状态，最终出现植物状态，死于呼吸系统或其他系统感染。值得关注的是患者睡眠中出现不伴低氧血症的吸气费力和喉鸣，这与延髓呼吸中枢网状核受损有关，是该病特征性的临床特点。
【辅助检查】 【实验室检查】
通过外周血PCR检查发现存在PRNP基因的D178N 突变是诊断该病的金标准。脑脊液的14-3-3蛋白阳性仅出现在50%的FFI患者，远低于其在散发性CJD患者95%阳性率。
【影像学检查】
脑CT和MRI可以发现大脑小脑皮层萎缩等非特异性改变，没有出现散发性CJD患者常见的DWI皮层高信号，这可能与二者的病变部位相对选择性有关和未出现海绵状改变。在疾病的后期，PET显示丘脑和广泛大脑皮层低代谢改变，主要包括大部分皮层结构，基底节和小脑。丘脑和扣带回代谢降低是该病的PET特点，而且丘脑低代谢是早期标记。脑的低代谢范围远远高于病理改变范围，枕部皮质代谢往往正常。
【其他检查】
FFI患者的脑电改变特点是睡眠纺锤波、K复合波和慢波睡眠进行性减少，进而导致总的睡眠时间缩短，伴随异常的REM睡眠状态，周期性睡眠节律被打破乱。而且纺锤波不能被苯巴比妥和地西泮诱导。在CJD患者中周期性的棘波发放在很少出现在FFI患者，但在一些病程较长的晚期患者中可以出现短暂地周期性脑电活动。病程短的患者显示睡眠时间缩短，伴随连续的亚觉醒状态（主要是θ脑电改变）被突然地快速眼动打断，伴有或不伴有持续数秒或数分钟张力缺乏发作。在一些病程较长的患者中，睡眠时间减少，慢波睡眠和非经常的快速眼动周期出现，总之，深睡眠状态和慢波睡眠状态大量减少。【治疗】
【治疗原则】
目前尚无有效的治疗措施，主要是对症治疗，这类患者对常规的镇静剂和苯二氮卓类药物反应差。有个案报道褪黑素类药物（Agomelatine）能改善患者的睡眠
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