认知功能障碍与血尿酸研究进展解读_尿酸与认知功能障碍

2020-02-28 其他范文下载本文

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认知功能障碍和高尿酸血症相关性的中西医研究进展

摘要：目的了解高尿酸血症的发、发展及与轻度认知功能障碍的关系及相关治疗进展。方法对2001-2015年中国知网收录的中西医诊治轻度认知障碍及高尿酸学着呢过的相关文献收录归纳，并列出各位医家对血尿酸水平与MCI的相关性的分析、观点及相关中西医对MCI的治疗方案、典型用药。结果血尿酸具有抗氧化和促氧化双向功能，正常尿酸范围内，适当升高血尿酸可延缓MCI发展，而当血尿酸过高形成高尿酸血症时，易引起多种心血管疾病，并且容易导致血管内血流不畅而致脑部缺血、缺氧。结论

血尿酸水平与认知功能密切相关，且高尿酸血症时血尿酸水平与MCI发展成正相关。关键词：轻度认知功能障碍；高尿酸血症；相关性；综述

随着老龄化逐渐成为世界人口发展的主要趋势，老年性痴呆即阿尔茨海默症(aizheimer's disease，AD)的发病率随之迅速攀升。轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常衰老与痴呆之间的认知功能缺损状态，以获得性认知功能障碍，但不伴有显著的日常生活能力下降为特征。MCI 患者每年约有 10% ～ 15% 转化为阿尔茨海默病(Alzheimer7S disease，AD)，是 AD 的高危人群。目前，世界医疗水平对于AD中晚期的治疗的疗效不佳，所以如果在 MCI 阶段能给予治疗干预，可能降低 AD 发病率。因此如何早期诊断并治疗 MCI 成为已年来老年病学和神经病学的研究热点，近年来，有意义的发现是各种血管性危险因素(动脉粥样硬化、脑卒中、高血压、冠心病、房颤、血脂异常、糖尿病等)不仅是VaD,而且也是AD和MCI的危险因素认知功能相关性的研究进展综述如下。

【1】

。本文对近年来高尿酸血症与1.高尿酸血症发病机制 1.1尿酸的代谢

尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物。人体嘌呤来源有两种,内源性为自身合成或核酸降解(大约 600mg/d),约占体内总尿酸量的80%;外源性为摄入嘌呤饮食(大约100mg/d),约占体内总尿酸量的20%。在正常状态,体内尿酸含量为1200mg,每天产生尿酸约750mg,排出约800～ 1000mg,30%从肠道和胆道排泄,70%经肾脏排泄。肾脏是尿酸排泄的重要器官,如果肾肌酐清除率减少5%～25%,就可导致高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）。正常情况下,人体每天尿酸的产生和排泄基本上保持动态平衡,凡是影响血尿酸生成和(或)排泄的因素均可以导致血尿酸升高。【2】1.2 高尿酸血症的定义及危险因素

血尿酸水平与年龄、性别有关。通常将正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平男性和绝经后女性>416.5μmol／L，绝经前女性>357.0μmol／L定义为高尿酸血症（HUA）。长期高尿酸血症，尿酸盐在关节和组织内沉积，容易引起痛风以及其他一系列的并发症。此外，在某些情况下如血液病、恶性肿瘤放疗或化疗后，细胞内核酸分解增加，也会导致血尿酸升高。进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒(啤酒、白酒)以及剧烈体育锻炼均可使血尿酸增加。某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如噻嗪类利尿剂、小剂量阿司匹林、复方降压片、硝苯地平、普萘洛尔等都阻止尿酸排泄。上述因素均可引起尿酸增高，而患者常常不会表现出临床症状，只有通过血尿酸检查才被发现，尿酸水平增加。

【1】高尿酸血症对各系统的影响

高尿酸血症不仅是引起痛风的重要生化基础，而且与冠心病、高血压、高脂血症、肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征（MS）的发生密切相关。Kuwano

【3】

等回顾多篇有关高血压发病

【4】的纵向研究文章发现，高尿酸血症与高血压密切相关。且Forman 等对 1 496例年龄 32 ～ 52 岁血压正常的女性研究中发现:4组中, 尿酸水平最高组发生高血压概率明显高于最低组(OR =1.89,95%CI = 1.26～ 2.82)。Biekel【5】等研究发现经过冠脉造影术证实的冠心病的死亡率随血尿酸水平的增加而升高,即使在无肥胖、高血压、糖尿病、血脂升高等的低冠心病危险患者,尿酸增加仍然是冠心病死亡率增加的预警因素。Kim

【6】

等对 26 项前瞻性队列研究进行Meta 分析后发现，HUA 明显增加冠心病事件发生的风险，是冠心病的独立危险因素。尿酸能促进血小板黏附、聚集，可以加速动脉粥样硬化的形成。并且高尿酸血症患者血管的顺应性及弹性减低，僵硬度增大，动脉硬化的程度较重。由于高尿酸血症的发生，导致尿酸盐结晶在血管壁的沉积，直接损伤动脉内膜，又进一步诱发和加重了动脉粥样硬化。过去几年中, Perlstein

【7】

及 Forman

【8】等多名学者组织了多个大型流行病学研究发现,：血尿酸水平可以预测高血压后期发展。糖尿病的特点是嘌呤的分解代谢增强和尿酸的生成增加，同时又研究表明尿酸生成的增加和肾脏清除率下降，是糖尿病并发高尿酸血症的原因之一

【10】

。上述与高尿酸血症关系密切的血管性疾病均可损伤老年人的认知功能，由此可见高尿酸血症与MCI密切相关。

血尿酸与轻度认知功能障碍

尿酸是人类嘌呤碱和核酸代谢的最终产物，参与过氧化氮的代谢，是一种天然的抗氧化剂和内源性或氧化氮、羟基、氧自由基、整合转移铁等金属离子清除剂，具有增强红细胞膜脂质抗氧化、防止细胞溶解凋亡作用。高欣

【11】

等对139例MCI老人进行研究，正常范围内偏高

【12】的UA水平可能对认知功能有影响，此时血尿酸可能具有一定的抗氧化功能，Schretler 等对健康老年人的研究结果证实了这点，他们认为生理范围内，偏高的 UA 水平比偏低者认知障碍的风险增加而降低血 UA 水平可能会减少认知障碍的发生。但是由于 UA 具有抗氧化和促氧化双重性质。水生权

【13】

等对200例认知功能障碍患者的尿酸水平进行了研究，其中，轻度认知功能障碍组 [（365.9±38.7）μmol/L] 与痴呆组 [（421.3±43.0）μmol/L] 血尿酸水平高于对照组 [（237.5±40.2）μmol/L]，痴呆组血尿酸水平高于轻度认知功能障碍组，差异均有统计学意义（均 P

【14】

等发现认知功能障碍患者中脑黑质致密部多巴胺能神经元进行性减少可能与氧化应激、氧自由基毒性作用以及线粒体功能异常等因素密切相关。多巴胺在氧化代谢过程中能够形成对神经有毒害作用的衍生物，并产生过氧化氢、过氧化氮及其他活性氧物质等。同时有研究表明，颈总动脉内膜厚度与认知功能障碍有显著相关性【15】。彭江【16】等研究发现血尿酸水平的升高可以促进低密度脂蛋白的氧化和脂质过氧化，并促进氧自由基产生增加和血小板粘附性增强，同时使尿酸的微结晶容易析出而沉积于血管壁，直接损伤血管内膜引起内膜局部炎症反应同时促进血小板的粘附聚集，促进动脉粥样硬化的进展。江朝强

【17】

等发现，颈动脉粥样硬化与MCI的发生、发展密切相关。大脑血管粥样硬化会导致管腔狭窄而引起相应的脑组织缺血缺氧、酸中毒等，大脑海马对缺血缺氧最为敏感从而加速萎缩，最终将导致大脑认知功能的损害。

综上所述，高尿酸血症与多种疾病相关，对中老年人身体健康的危害较大，是不容忽视的健康问题。高尿酸血症患者常无症状，但持续性高尿酸血症可以引发或伴发多种疾病危害中老年人身体健康，因此，当其血尿酸水平增高时，应积极降低血尿酸水平，并进行认知功能评估，以防止老年患者认知功能损害，提高生活质量。

轻度认知功能西医治疗进展

目前根据循证医学建议使用的药物有胆碱酯酶抑制剂：可以增强胆碱能递质系统功能，是目前AD的首选药，同时也适用于血管性痴呆、路易体痴呆、帕金森病痴呆及脑外伤痴呆等。包括①多奈呱齐，长期服用可以改善AD和VaD患者的MMse评分和ADL评分②卡巴拉汀，是目前AD治疗常用药。③加兰他敏，改善轻、中度AD和VaD患者的MMSE评分和ADL评分。另外还有兴奋性氨基酸拮抗剂：美金刚，主要用于中晚期AD患者。钙拮抗剂：尼莫地平，用于治疗AD、VaD及混合性痴呆，以延缓认知功能障碍的发展并降低血管性不良事件。而临床上常用药物种类更多，包括石杉碱甲（胆碱酯酶抑制剂），麦角碱类：可拮抗肾上腺素并增加血流量及能量代谢，用以改善AD及VaD患者的病情。吡咯烷类药物：改善微循环长期服用，不良反应小，某些国家将其列为抗痴呆药物。抗氧化剂：银杏叶制剂、维生素E、维生素C和丙炔苯丙胺，目前有关的随机对照临床试验证据不充分，可能预防作用大于认知改善作用。非甾体类抗炎药：阿司匹林、布洛芬等对认知功能有影响，但近来临床试验结果存在争议。雌激素替代疗法：目前仍然存在争议。他汀类药物：有调脂、抗炎等作用，能减少心脑血管事件，但仍缺乏治疗痴呆的临床试验

【17】

。MCI是AD的前驱状态，向痴呆的转化率较高，且有明显的异质性，近年来神经影像学及生物学技术的发展，使我们对其进行早期诊断早期干预成为可能。而MCI患者的淀粉样变、Tau蛋白异常磷酸化、氧化损伤以及近几年来热门的同型半胱氨酸、血尿酸、高血压、血糖及血脂将成为今后治疗策略的主要方向。

认知功能中医药治疗进展

目前中医对认知功能损伤的治疗包括两种：药物治疗、非药物治疗。药物治疗田军彪等【19】根据MCI浊凝清窍，瘀损脑络的病机确立了化浊解毒活血通络法，组成为石菖蒲、黄连、郁金、川芎、地龙、丹参、赤芍、当归、茯苓、泽泻等有化浊解毒、活血通络之功。区树阳等

【20】

治疗MCI则以健脾益气、活血化瘀、通窍益脑为原则。选用半夏、天麻、僵蚕、白术、黄芪、党参、丹参、赤芍、桃仁、红花、川芎、黄精、益智仁等，具有化痰健脾、通窍益智、补肝益肾，同时经现代药理学研究，方中党参、黄芪、益智仁、白术、黄精，能提高老年人体质和免疫功能，且丹参、红花、川芎、赤芍、桃仁、半夏可降低老年人的血液黏稠度，对MCI患者的微循环有显著改善作用，对改善老年人认知功能障碍有明显疗效。吾师何迎春

【22-24】

认为MCI主要由“髓海不足，后天失养”所致，根据MCI诊断标准和临床经验，依据中医“脾胃为后天之本”、“少年补肾，中年补肝，老年补脾”、“脑为髓海”等理论制定了健脾补肾，醒脑开窍之治法，组成“健脾填精方（人参、天麻、白术、巴戟天、黄连等）”用于治疗MCI，并且运用此方有效降低轻度认知功能障碍患者血清同型半胱氨酸的含量，并有效降低ADL积分及提高MMSE分数。

非药物治疗针灸等非药物治疗在MCI治疗康复中起着重要作用，针灸是中医又一特色，但是目前研究较少。陈仿英等

【25】

通过观察64名老年MCI患者，在药物治疗同时给予耳穴压豆（耳穴心、肾、额、皮质下、神门），结果表明耳穴压豆辅助治疗MCI简便易行、无创、无明显不良反应，易被老年人接受。推拿具有疏通经络、调和气血的功效，孙莉等

【26】

通过推拿百会、风池（双）、翳风（双）、四白（双）、印堂对MCI进行干预，通过调和气血、醒脑开窍，改善脑动脉的血液供应和局部血液循环，从而改善下降的认知状况或延缓MCI进程。潘锋丰【27】认为可以针对加重认知功能障碍的因素进行治疗，如睡眠障碍的评估和治疗在改善患者记忆和认知功能过程中是重要的因素；孤独也被看做是加重认知损害的因素，对于那些社交网络缺乏或相对局限的人群，其痴呆风险增加，而随着社会联系的增加，痴呆风险呈现下降趋势。因此认为，使MCI患者身心放松，保持积极畅快的心情对MCI防治也会产生积极作用，但尚需大样本研究以证实。

总结与展望

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读书的好处

1、行万里路，读万卷书。

2、书山有路勤为径，学海无涯苦作舟。

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4、我所学到的任何有价值的知识都是由自学中得来的。——达尔文

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10、一日无书，百事荒废。——陈寿

11、书是人类进步的阶梯。