中美GMP认证中实验室检查的比较_gmp实验室认证要求
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中美GMP认证中实验室检查的比较（上）
作者：佚名 科研信息来源：本站原创 点击数：
263 更新时间：2005-12-8 [关键词]：GMP认证,药品检验实验室,检查
健康网讯：
药品生产质量管理规范（GMP）认证是国家依法对药品生产企业（车间）实施监督检查并予以认可的一种制度，而药品检验实验室在药品的生产质量控制方面发挥着极为重要的作用，是GMP中重要的组成部分。我国从1988年首次颁布《药品管理法》至今，药品GMP认证从无到有，已接近发达国家水平，但是有关生产企业药检实验室的监督和检查制度尚不完善。美国于1963年即颁布了第一部GMP，此后其GMP的发展一直领先于世界，其现行的药品生产质量管理规范（cGMP）及根据cGMP制定的《药品检验实验室检查指南》（以下简称《指南》）中，均对药品生产企业的药检实验室及产品检验做了具体的规定。本文对其相关内容进行简要介绍，并与我国 GMP认证中有关药检实验室检查部分进行比较，以供我国药品监督管理部门借鉴，进一步完善企业药品检验实验室检查制度。美国cGMP认证中的实验室检查
美国食品药品管理局（FDA）现行的cGMP共8 章45条，其中第1章《组织与人员》中的第1条为质量控制部门的职责，共分4款对其职责进行了规定；第7章为《实验室检查》，共5条17款及21小款，对质量控制部门中占重要地位的实验室的检查进行了详尽的规范。FDA于1993年7月根据cGMP制定的《指南》共分为21章，详细规定了从实验室检查的目的和准备，到实验设备、规程、数据处理、实验操作及实验室管理等诸方面应当注意检查的事项，是FDA 检查员在检查时重要的参考。
1.1 实验室检查的范围、要求和方法
作为法规检查的一部分，每个药品检验实验室最少每两年接受一次综合性的cGMP评价，其检查包括以下三个方面：①审核用于检测新产品的特定的方法学；②对实验室是否符合cGMP进行全面评价；③解决实验室运行中一些特定的问题。为使实验室检查具一致性与连贯性，FDA会组织具有专业知识并富有经验的药检专家对复杂的、高技术性和专属的实验设备、规程和数据处理及科学的实验操作进行评价。
通过对实验室原始数据及实验规程、方法和设备（包括其维护和校准）以及方法验证数据的考察可以对实验室运作的全面情况、实验人员的技术能力和全面质量控制的过程有一个整体的评价。标准操作规程（SOP）应当全面、恰当，并应尽可能符合申请的项目和要点的要求，实验操作应当符合SOP, 此外，还应检查色谱和光谱数据以发现产品杂质的情况，检查不成熟的实验技术以及仪器缺乏校准的情况，检查不合格的产品批次、重新检验的批次、被退回的批次及返工的批次以及不合格但又被放行的情况，并须确定谁放行了这些批次。
另外，为了确定检查申请中提供的数据是否真实、准确，以及为了证实工厂（包括质控实验室）是否符合cGMP，在正式评审前还要进行资料审查。
1.2 实验室检查的重点
1.2.1 不合格的检验结果 FDA通过评价一个企业的质量控制体系，调查检验不合格的原因，决定一个产品是否可以被发出或退回或重新取样检验。对于不合格的检验结果，FDA重点审核并评价实验室的SOP，并对就实验室之外相关因素进行的正式调查、调查的内容及时限均给出明确的规定。
1.2.2 不合格产品 由操作者造成的错误、除了实验设备之外的其他设备（如生产设备）的功能问题或者是操作过程存在根本的缺陷（例如混合时间不恰当造成的样本之间的不均匀性）等所致非工艺及工艺相关的误差，将导致产品不合格。对不合格产品的检查将根据检查不合格实验结果的原则进行，从而决定产品放行或重新生产。1.2.3 复验 重点评价企业有关复验的SOP是否科学、恰当，并对复验次数、实施复验的条件以及复验所采用的样本均有明确的规定。
1.2.4 重新取样 对于检验不合格的产品，不能依靠重新取样和复验合格而放行，除非检查发现原始样本无代表性或者样本制备不合适。
1.2.5 分析结果的平均值计算 对整体产品进行分析的时候，采用平均值计算是合理和有效的。但是因为平均值计算忽略了每个分析结果间的差异，一般说来应当避免，如含量均匀度和溶出度的结果绝对不能采用平均值，而在进行微生物比浊法和平板法分析时，其结果在美国药典中往往采用平均值。
1.2.6 混合取样和检验 对不同取样部位的同一产品进行混合取样和检验对提高劣质产品的检出率是非常必要的。由于成品检验的有限性，不能单独依靠成品检验而忽视混合取样的质量均一性。如果样本之间的差异性不是检验的目的，那么从不同部位取出的同一样品应该混合均匀再检测；如果企业是从不同位置取样而不是仅从混合器中取样时，他们必须通过验证表明，他们的取样方法代表了所有不同的部位及浓度，特别对那些可能出问题的部位必须具有代表性。
1.2.7 微生物 微生物检查的内容包括活性测试、微生物限度数据及产品中特定微生物的检测及其方法。在过滤和（或）灭菌之前，分别从内毒素和无菌两方面来评价微生物限度。对于原料药实验室应当评价其方法验证以及无菌和内毒素实验、环境检测、滤器和过滤验证的原始数据。同时应当评价微生物限度实验的方法及其限度的确定是否合理。
1.2.8 取样 对取样的规定参考有关指南（CP 7346.832，第Ⅲ部分，5～6页）。
1.2.9 实验室原始记录及相关文件 为确保产品检验的准确性和真实性，应检查所有的实验记录和工作笔记。对照生产日期的顺序检查实验登记本的分析顺序。如果保存的是电子化的数据，为确保这些数据不被随意修改，应有书面的规程规定如何才能更改电子数据，并且更改的过程可以追踪，以防改错。原始的实验数据都应被装订保存、登记成册或记录在能保证其原始性的分析笔记上（如预先编号的记录纸）。某些企业利用软盘或硬盘保存原始数据，如果这种方式经过验证，则其原始数据也可被接受。
应当仔细检查并评价实验记录、工作笔记和其他包含原始数据的记录。未加解释不能随意修改这些原始记录及结果。不能仅转抄实验结果而不保留原始记录，也不能有选择性地记录实验结果。
应当仔细检查有无随意删除有关进样图谱，有无未加验证而随意删除数据，及随意对电脑程序进行修改。这些做法将影响整体数据的可靠性。
应当检查企业的规程是否能确保所有有效的实验数据在进行各类样品的检查时都被考虑进去。当分别检查实验记录和文件的时候，可能会发现企业对不合格的结果未加满意的解释就判定其合格出厂或进入下一个生产环节，所以必须特别重视不合格品的检验结果及企业对此作出的分析及处理。
中美GMP认证中实脸室检查的比较（下）
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216 更新时间：2005-12-8 [关键词]：GMP认证,药品检验实验室,检查
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1.2.10 实验室的标准溶液 应确定使用的标准溶液符合要求，即在有效期内的、被正确保存的溶液。此外，还应检查未考察稳定性的储备溶液的使用情况、保存储备溶液的冰箱以及储备液是否标有合适的名称及标准溶液的制备记录等。
1.2.11 方法验证 应当仔细评价有关方法验证信息的完整性、准确性和可靠性。对于企业使用的内控方法（即企业内部制定的用于控制产品质量的方法），必须与法定方法进行比较并证明内控方法相当于或者优于法定方法。在评审方法验证的数据时，重复性试验及精确度试验均应符合要求。美国药典第22版中的＜ 1225＞节药典方法验证项下列有分析运行的参数，可以被用于验证方法（例如：准确度、精密度、线性范围等）。
1.2.12 仪器与设备 应检查实验室设备的使用、维护和校正记录、维修记录以及维护的SOP，应确证分析药品时仪器处于良好的工作状态以及仪器是否被正确使用。
1.2.13 原料分析 应检查有关原料分析的原始数据，包括纯度实验、图表等。检查生产厂家是否有 SOP用于审计原料药检验的证书，并且检查这些审计的结果，报告在杂质检查和其他检验结果上与检验证书有重大差异的发现。
当某些旧的药典方法不能够检出杂质，而需另制定新的用于检验产品的方法，以保证生产工艺过程及产品质量得以控制时，该方法必须被验证。原料药的生产厂家必须对生产工艺及可能出现在原料中的潜在杂质有一个全面的认识，必须通过一个合适的、经过验证的方法检测这些杂质。
物理实验，例如原料的颗粒大小实验、贴剂的黏连性实验以及针管的挤压性实验等对产品质量的控制是必要的。这些实验的方法验证同化学实验的方法验证一样重要，其通常要求使用独特的设备和方法，需经现场检查。
1.2.14 中间实验 应当检查在生产区及实验室所进行的中间实验的结果（如：重量差异、硬度和脆碎度的中间实验结果，这些实验在压片和包胶囊的过程中可能每巧分钟或30分钟就要进行一次），检查中间实验的取样和检验的方案、分析方法与SOP是否相符。所有的实验必须符合cGMP的要求。
中间实验的检验方法可能与成品的检验方法不同，无论方法是否相同，通常中间实验的规定可能更严格。在不同的批次之间及相同的处方或工艺之间，中间实验结果应保持一致。如不一致，应有科学的数据以证明差异的正确性。1.2.15 稳定性实验 样品必须进行稳定性实验，如果没有稳定性实验（如稳定性加速实验），应补充其它实验（如薄层色谱实验），必须提供稳定性实验数据。
应当评价厂家有关稳定性实验的验证报告，此外，还应检查不同分析中心的原始实验数据和实验结果，以确定实际上报的数据与现场记录中的数据是否相匹配。
1.2.16 生成实验数据的计算机系统 评价生成实验数据的计算机系统，包括数据的搜集、处理、数据的完整性和安全性。若系统中的数据是安全的，不会被丢失及破坏，则该系统被确认。
验证实验室中获得计算机生成的实验数据的一个基本方面，是对从特定仪器中生成的数据和通过该系统传送的相同数据以及打印机打印的数据进行比较。必须进行定期的数据比对，以保证在一定的时间段内计算机系统生成的数据始终如一并有效。
1.2.17 实验室管理 在对药检实验室的评价中，对实验室的工作、员工和实验结果的全面管理的评价是一个重要的方面，其中监督工作的时间间隔、人员的读职情况、分析员的工作量以及实验室的职责范围都是检查的重点。
应检查实验室记录和生产日期是否一致，检查能够反映工作人员技术能力和实验室质控程序重要信息的实验室记录，观察分析员的操作过程并记录是否采用了良好的技术。cGMP要求对分析员有一个积极的培训计划，并且对培训的评价进行记录。我国GMP认证中的实验室检查
2.1 实验室检查的相关法规
我国药品生产企业推行GMP起步较晚，GMP认证自1985年开始实施以来，至今仅修订过两次，目前执行的是 1998年修订的GMP，共有14章88条，其中第十章为《质量管理》，有3条11款，对质量管理部门的职责进行了明确的规定。根据此GMP制定的《认证检查评定标准（试行）》共有225条，其中针对质量管理部门的检查条款有17条，主要涉及对质量管理部门的人员、设备及职责履行情况的检查，对实验室的检查被纳入对质量管理部门的检查之中，目前尚无专门针对生产企业实验室的GMP检查。
2.2 现行法规中检查条款存在的不足
由于没有单独针对实验室的检查条款，而将对实验室的检查纳入了对质量管理部门的检查之中，作为质量管理部门重要组成部分的实验室，其运行是否合理、提供的报告是否真实可靠也就缺乏明确的判断标准。如果检查小组中缺少具备实验室运作及药品检验经验的专家，则很可能出现对存在的问题判断不准的情况。检查条款在实际执行过程中存在至少两个缺陷：
（1）可操作性不强 FDA对实验室的检查重点为实验室数据的产生、报告结论是否正确及操作过程是否符合要求等，而我国目前执行的检查标准中并未详细给出对实验室数据如何检查、检查的重点等条款。如我国GMP评定标准第7503项规定应检查“质量管理部门是否履行制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法的职责”，据此，检查的重点似乎在于质量管理部门是否履行了制定管理办法的职责，而在实际检查过程中，我们的认证专家不仅要看其是否制定了这些办法，还要看其制定的内容是否合理及执行的情况是否符合规定等关键问题。由于这项标准的规定比较模糊，且实验室检查的类似条款也均不够严谨，所以在实际操作中较难掌握尺度。
（2）难于排除实验室出现重大差错的隐患 正是由于针对实验室检查的条款比较模糊，可操作性不强，如果实验室存在弄虚作假的情况，或者由于管理不善无法保证实验结果的可靠性，便很难通过现场的检查作出准确的判断，如此一来，可能会导致顺利通过认证检查的企业由于实验室运作的不合理或存在缺陷，而发出不合格的产品，这对有着3700余家通过了GMP认证的药品生产企业及13亿药品使用者的中国药品市场来说，不能不说是一个很大的隐患。结语 与对生产企业的药品检验实验室的重视不足相反，我国隶属于各级药品监督管理部门的药品检验机构即药品检验所，在药监部门的支持和监督下，目前都在积极进行着向世界水平看齐的计量认证和实验室认证工作，使各级药检机构的实力产生了质的飞跃，成为我国药监部门加大对市场监督的重要技术力量。然而，药品监督中重要的不仅仅是事后监督，事前监督才是根本杜绝假劣药品流入市场的重要手段。因此，药品的源头生产企业其生产、检测等各环节都应是我们监督检查的重点。我国药品监督管理部门应该借鉴美国cGMP及WTO的GMP等国外先进经验及法规，参照药品检验所的实验室管理模式，针对生产企业的实验室制定出可操作性强、检查目的明确的检查条款，并在认证检查小组中增加药品检验的专家，以便于对其进行有效的监督检查。目前国家食品药品监督管理局正积极组织专家对现行GMP进行完善与修改，相信通过不断的实践与总结，我国GMP认证中企业药检实验室检查工作水平必将进一步提高。
