罗氟斯特调研_罗氟斯特

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罗氟司特

1.药品信息

中文名：罗氟司特（4型磷酸二酯酶(PDE-4)酶的抑制剂）英文名：roflumilast 商品名：Daxas 剂型规格：0.5mg片

适应症：适用于治疗有严重COPD伴有慢性支气管炎和加重史的患者中以减低COPD加重的风险，缓解症状恶化。治疗咳嗽症状和与支气管炎关联的多量粘液。不意向治疗主要肺气肿的另一种形式COPD。2.背景

roflumilast于1993年由德国安达(Altana)公司研发，目前已是 制药公司(Nycomed Pharma GmbH)旗下的产品。2009年，瑞士奈科明公司完成了罗氟司特的Ⅲ期临床试验，并在欧洲递交了上市申请，欧盟于2010年7月6日批准罗氟司特(roflumilast)上市，商品名为Daxas。后来，奈科明公司与Forest Lab签订合作协议，Forest Lab出资6亿美元，获得了在美国销售Daxas的权益，并负责罗氟司特在美国FDA审报的申请与推广销售，2011年2月28日，roflumilast经美国FDA批准上市，商品名为Daliresp。而奈科明公司将保留药物在欧洲和全球其他地区的销售权。

roflumilast是Nycomed公司开发、以期用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的一个新型口服药物，2010年7月已在欧盟获准用于辅助支气管扩张剂维持治疗重度慢性阻塞性肺病患者，2011年美国食品和药品监督管理局(FDA)批准Daliresp，每天服用一药丸减低来自严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)频繁发作(加重)或症状的恶化.由此成为十数年来在全球范围内获准用于慢性阻塞性肺病治疗的第一个新型口服药物。3.临床试验情况

原研公司（奈科明公司）完成试验

8项随机双盲，平行对照临床试验。共9394例40岁以上（包括40岁）COPD的患者(4425例接受DALIRESP 500μg)，评价DALIRESP的安全性和有效性。具体如下：

（1）试验1和2：在6个月时间评价DALIRESP 250μg和500μg每天1次的疗效，安慰剂-对照剂量递增试验（剂量-选择疗效试验）。纳入人群为具有完全范围的COPD严重程度(预测的FEV1 30-80%)患者；中位年龄为63岁，73%男性。

纳入1929例患者中，751例为250μg剂量组，724例为500 μg剂量组。500 μg剂量的选择主要根据肺功能(FEV1)优于250 μg剂量的名义上的改善(nominal improvements)。每天1次给药方案主要是根据对roflumilast血浆半衰期的测定为17小时和其活性代谢物roflumilast氮氧化物半衰期30小时。（2）试验3，4，5，和6：评价DALIRESP对COPD加重的疗效，安慰剂-对照1-年试验，纳入人群为有严重COPD(预测的FEV1 ≤ 50%)；中位年龄64岁，74%男性。中度或严重 COPD加重率和肺功能(FEV1)为共同主要疗效终点。

试验3和4初始纳入有严重COPD患者人群(一秒钟用力呼气量FEV1≤50%)，这其中包括有慢性支气管炎和/或气肿、有至少10包年吸烟史患者。吸入皮质激素被允许作为合并用药，短效β激动剂被允许作为抢救治疗。禁止使用长效β激动剂、长效抗胆碱类药和茶碱。

CODP加重分为中度加重和重度加重，中度加重在试验3中被定义为全身糖皮质激素治疗，在试验4中被定义为全身糖皮质激素和/或抗菌素；严重加重在试验3中被定义为需要住院和/或导致死亡，在试验4中被定义为需要住院。在试验3中1176例患者(DALIRESP组567例)和试验4中1514例患者(DALIRESP组为760例)。两项试验都没能证实显著减低COPD加重率。

试验3和4结果的开拓性分析确定有严重COPD伴有慢性支气管炎的子患者群似乎显示COPD加重率的减低疗效更佳。

随后进行试验5和6，纳入患者为有严重COPD伴有慢性支气管炎，在之前至少1次COPD加重，至少20年吸烟史。在这些试验中，允许用长效β激动剂和短效抗胆碱类药，禁止使用吸入皮质激素。DALIRESP治疗患者服用长效β激动剂和短效抗胆碱类药比例分别为44%和35%，而用安慰剂治疗患者为45%和37%。中度加重率(需要静脉全身糖皮质激素干预)或严重加重(导致住院和/或死亡)为共同主要终点。

试验5纳入总共1525例患者(DALIRESP组765例)和试验6纳入1571例患者(DALIRESP组772例)。在两项试验中，DALIRESP 500μg每天1次显示比较安慰剂显著减低中度或严重加重率。这些两项试验提供证据支持使用DALIRESP为减少COPD加重。在试验5和6中同时接受长效β激动剂或短效抗胆碱类药患者，用DALIRESP中度或严重加重的减少是与两试验总体人群观察到相似。

（3）试验7和8是6-个月疗效试验，评估DALIRESP作为添加治疗至一种长效β激动剂或长效抗胆碱类药的影响，纳入人群为有中度至严重COPD(预测的FEV1 40-70%)；中位年龄65岁，68%男性。肺功能(FEV1)是主要疗效指标。

在试验7和8中评价肺功能以评估DALIRESP当给予作为添加治疗至长效β激动剂或一种长效抗胆碱类药治疗的影响。这些试验是在不同COPD患者群（不要求慢性支气管炎或频繁加重史），结果显示加重减少的疗效和DALIRESP的安全性。

尚未进行与长-效β激动剂和吸入皮质激素对照或联用试验以评估DALIRESP对COPD加重的影响。正在进行中试验（4）ACROSS研究

题目：为期6个月、双盲、随机、多中心、多国家临床试验：与安慰剂相比较，评估罗氟司特片剂500µg每日一次对COPD患者肺功能的影响 试验阶段：III期临床试验

研究目的：1.在中国大陆、香港和新加坡的COPD患者中，与安慰剂相比较，评估罗氟司特片剂500µg每日一次对肺功能的影响；2.为中国大陆、香港和新加坡的COPD患者提供罗氟司特的安全性和耐受性数据

疗效指标：1.应用支气管扩张剂之后的FEV1水平2.受试者每日咳嗽和咳痰频率的变化3.不良事件的数量来衡量安全性和耐受4.慢性阻塞性肺病恶化率 4.说明书

用法和使用

DAliresp 被作为减少严重慢性阻塞性肺病具有加重史的患者，COPD急性加重的风险。

禁用：DAliresp不是支气管扩张剂，不能被用来缓解支气管痉挛

1.罗氟司特适应症定位问题

罗氟斯特为磷酸二酯酶-4抑制剂，不是支气管扩张剂。无直接舒张支气管的作用，主要通过抑制细胞内环腺苷酸降解来减轻炎症。原研公司2010年7月欧盟批准的适应症为辅助支气管扩张剂维持治疗重度慢性阻塞性肺病。罗氟司特能够改善应用沙美特罗或噻托溴铵治疗患者的FEV1，对于存在慢性支气管炎、重度及极重度慢阻肺、既往有有急性加重病史的患者，罗氟司特可使需用激素治疗的中重度急性加重率下降约为15%～20%。2011年2月在美国出版的说明书中，适应症为治疗有严重COPD伴有慢性支气管炎和加重史的患者中以减轻COPD。

2.入选人群选择问题

在原研公司的8项随机、双盲、平行对照临床试验中，入选人群为不完全可逆的肺部疾病（FEV1/FVC≤70%，和≤12%或对于4次沙丁胺醇吸入剂治疗FEV1改善200mL的患者）。各试验中基线气流阻塞的严重程度是不同的。纳入剂量选择试验患者有完全范围的COPD严重程度(预测的FEV1 30-80%)。

在剂量-选择疗效试验（1和2）中，纳入人群是具有完全范围的COPD严重程度（预测的FEV1 30-80%）,试验最后确定500μg，一天一次的给药方案。

在评价罗氟司特对COPD加重的疗效试验（3-6）中，纳入人群为有严重的COPD(预测的FEV1≤50%),COPD加重和肺功能（FEV1）为共同疗效指标。其中3和4，纳入的患者包括有严重COPD(预测的FEV1≤50%)，伴有慢性支气管炎/或肺气肿，有至少10年吸烟史。吸入皮质激素被允许作为联合用药，短效β激动剂、长效抗胆碱药和茶碱禁用。CODP加重分为中度加重和重度加重，中度加重在试验3中被定义为全身糖皮质激素治疗，严重加重被定义为需要住院和/或导致死亡，在试验4中被定义为全身糖皮质激素和/或抗菌素，严重加重被定义为需要住院。试验结果并没有显著降低COPD加重率。

但是，3和4结果的开拓性分析确定有严重COPD伴有慢性支气管炎和有COPD加重史的子患者群似乎显示COPD加重率的减低比总人群疗效更佳。随后进行试验5和6，纳入患者为有严重COPD伴有慢性支气管炎，在之前至少1次COPD加重，至少20年吸烟史。在这些试验中，允许用长效β激动剂和短效抗胆碱类药，禁止使用吸入皮质激素。DALIRESP治疗患者服用长效β激动剂和短效抗胆碱类药比例分别为44%和35%，而用安慰剂治疗患者为45%和37%。中度加重率(需要静脉全身糖皮质激素干预)或严重加重(导致住院和/或死亡)为共同主要终点。

试验5纳入总共1525例患者(DALIRESP组765例)和试验6纳入1571例患者(DALIRESP组772例)。在两项试验中，DALIRESP 500μg每天1次显示比较安慰剂显著减低中度或严重加重率。这些两项试验提供证据支持使用DALIRESP为减少COPD加重。在试验5和6中同时接受长效β激动剂或短效抗胆碱类药患者，用DALIRESP中度或严重加重的减少与3、4两试验总体人群观察到相似。

因此，将罗氟司特的适应症为治疗严重COPD伴有慢性支气管炎和加重史的患者中以减轻COPD加重的风险。

在两项6-个月试验(试验7和8)中也评价肺功能以评估DALIRESP当给予作为添加治疗至长效β激动剂或一种长效抗胆碱类药治疗的影响。这些试验是在不同COPD患者群[中度至严重COPD(预测的FEV1 40至70%)不要求慢性支气管炎或频繁加重史]，从这两项试验已显示加重减少的疗效和提供支持DALIRESP 用于COPD计划的安全性。