化学制药_化学和制药

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贝诺酯合成工艺设计

姓名：马海珍 学号: 2114083300

2摘要

贝诺酯为阿司匹林和扑热息痛的酯化产物。不但保留了阿司匹林较强的解热镇痛抗炎抗风湿作用，又保留了扑热息痛的解热镇痛作用，并且由于在人体中主要在肝脏代谢，因而避免了游离羧基对胃的刺激，克服了阿司匹林对胃的刺激较大这一缺点，减少了阿司匹林在抗炎抗风湿时造成的胃溃疡、胃穿孔、胃出血等不良反应。该药毒副作用低，在体内作用时间长，适合儿童使用，故该药具有较高的应用价值。本文探讨了贝诺酯的几种合路线，并对其中一种合成路线进行了优化。

关键词：贝诺酯，酯化产物，应用价值

Abstract Benorilate is a product of esterification of aspirin and acetaminophen.It not only retains the antipyretic, analgesic, anti-inflammatory and anti-rheumatism effect of aspirin, but also retains the antipyretic analgesic effect of acetaminophen.And benorilate primarily metabolizes in the liver, avoiding the free carboxyl stimulation of the stomach, overcoming the drawback of stimulation of the stomach of aspirin, Gastric ulcer, Gastric perforation, Bleeding and other adverse effects caused by aspirin.The side effects of this drug are low.It can stay for a long time in the body and it is suitable for children, so the drug has a high value of application.In this paper, we discued several routes of the synthesis of benorilate, and one of those routes is optimized.Key words: benorilate, product of esterification, the value of application

第一章 概述

一．贝诺酯的基本概况

贝诺酯又名扑炎痛，为阿司匹林和扑热息痛的酯化产物，是一前药，进入人体后，经过代谢产生阿司匹林和扑热息痛而发挥药效，该药既具有二者的优点，又克服了二者的缺点，国内1984年批准使用。其基本信息如下： 1.化学名：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯 2.化学结构：

OCOCH3COONHCOCH3

3.性状：白色结晶性粉末，无嗅无味。Mp.174-178℃，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。

4.药理作用：本品为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，以原形吸收，很快达到有效血药浓度。吸收后很快代谢成为阿司匹林和扑热息痛，分解前t1/2约为1h，作用时间较阿司匹林以及扑热息痛长，主要以水杨酸及对酰氨基酚的代谢产物自尿中排除，极小量自粪便中排除。贝诺酯很少引起胃肠出血，不良反应小。贝诺酯口服后吸收较阿司匹林或扑热息痛慢，从口腔黏膜吸收较快。贝诺酯的作用特点是开始退热时间较阿司匹林慢，一般在服药后1.5～3h开始，体温下降缓慢，作用温和，持续降温时间较阿司匹林长，体温复升率也较阿司匹林低。5.适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。

6.注意事项：1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。3.不满3个月的婴儿忌用。

二．贝诺酯的发展状况

贝诺酯1965年首先在荷兰合成，我国1975年成都第二制药厂研制投产，渐渐受到广泛重视，后在江苏、山东、河南、湖南、广东、陕西等地生产，生产工艺不断改进，生产技术不断提高。但国内对其合成报道还不多。

及其同系物或者脂肪酸酯消耗量很大，并且回收上存在一些困难。

王远亮等在酰氯化这一步骤上使用了光气。其特征再与：将阿司匹林溶于无水芳香烃溶剂中，通入3倍于阿司匹林物质的量的液态光气，反应后通入惰性气体除尽多余光气，上述酰氯溶液在于对酰氨基酚-水混合碱溶液进行酯化，生成贝诺酯，收率达到了97%。该线路中采用了光气作为酰氯化试剂使反应的收率很高，但是再除去光气比较复杂，而且对安全性要求较高。

3.乙酰水杨酸酐两步法，在苯和吡啶混合物中加入浓盐酸使乙酰水杨酸成酐，乙酰水杨酸酐再与对酰氨基酚进行酯化生成贝诺酯。这类方法优点是避免了酰氯的制备，改成制备酸酐，但其制备酸酐这步浪费大量的浓盐酸，而且后处理，以及酸酐的提取比较复杂。

OAcCOOHOAcOAcCOHOAcNHAcAcHNCOO苯，吡啶浓盐酸

4.以阿司匹林酰氯为原料，在吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化生成贝诺酯。

OAcCOClNaOHOAcHONHAcAcHNCOO

Andrew Robertson利用对乙酰氨基酚和阿司匹林酰氯在氢氧化钠溶液中反应或者对乙酰氨基酚钠盐在苯中与阿司匹林进行回流反应生成贝诺酯。反应虽然只有一步，操作简单，原料易得，但是收率很低，原因同样是仍未解决酰氯水解问题。Calvo Mondelo等在吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化收率达到90%，但是该叔胺也是价格昂贵的试剂。

5.以含水杨酸的酯为原料，利用Raney镍通氢气催化水杨酸对硝基苯酯生成水杨酸对氨基苯酯, 然后再利用乙酐吡啶作催化剂酯化生成贝诺酯。该法的优点是将原本两步乙酰化反应在一步反应中完成。

OHCOONO2AcClEt3N, Me-CO-MeCOOOAcNHAc

6.阿司匹林与氯化亚砜反应生成乙酰水杨酰氯，再与对乙酰氨基酚在氢氧化钠

水溶液中反应得到贝诺酯。该法优点是一步反应即可得到产物，收率尚可，但是反应物水杨酸对乙酰氨基苯酯不稳定，生成后应马上进行反应。

OAcCOOHSOCl2OAcCOClCOONHAcHONHAcNaOHOAc

二、贝诺酯生产工艺路线的改进

以上六种生产原理各有其优缺点，在此次设计中我们选择了第六条生产路线，并对其进行改进。

将乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐以聚乙二醇（PEG）为相转移催化剂Hj，采用甲苯-水作为反应介质生成贝诺酯，总收率高达95%，线路如下所示：

OAcCOOHSOCl2OAcCOClNaONHAcOAcCOONHAcDMFPEG toluene-water

三、总结以及展望

综上所述，贝诺酯的合成基本采取三种原料：阿司匹林、阿司匹林酰氯、含水杨酸的酯为原料，再经过相应的酯化或者酰化即可得到贝诺酯。总的来说难点在于：酯化反应时的酰氯水解问题，选取合适的溶剂对抑制副反应也是影响很大。依据原有工业化普遍采用的生产路线，改善反应过程，设计出一条反应条件要求低、总体收率高、成本便宜、反应过程容易控制、副反应少，对于工业化大生产具有重要的意义。

三、注意事项

1.水杨酰氯制备时，设备及原料均应无水，否则，亚硫酰氯易发生水解，影响酰氯生成。

2.反应温度应不超过15℃，否则有利于副反应。

3.物料加完后，需继续搅拌反应半小时并保持碱性（PH≥10），使反应完全。4.析出的成品甩滤后，需用水洗，尽量减少粗品中的杂质。

5.粗品的精制使用乙醇作溶剂，因为贝诺酯在热乙醇中易溶，在冷乙醇中微溶。

第四章 三废处理方法

“工业三废”是指工业生产所排放的“废水、废渣、废气”。“工业三废”如未达到规定的排放标准而排放到环境中，就对环境产生了污染，污染物在环境中发生物理的和化学的变化后就又产生了新的物质。好多都是对人的健康有危害的。这些物质通过不同的途径（呼吸道、消化道、皮肤）进入人的体内，有的直接产生危害，有的还有蓄积作用，会更加严重的危害人的健康。对“工业三废”所采取的处理方法如下所示：

1.废水处理：物理法、化学法、物理化学法、生物法。

2.废渣处理：化学法、焚烧法、热解法、抛海法、生物法、填埋法。3.废气处理：

a)含固体悬浮物废气处理：机械除尘、洗涤除尘、过滤除尘。

b)含无机废气处理:吸收法、化学法、催化氧化法、催化还原法、吸附法、燃烧法。

c)含有机物废气的处理：冷凝法、吸收法、吸附法、燃烧法、生物法。

参考文献

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