第八章文件_第八章数据文件

2020-02-28 其他范文下载本文

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第八章文件

概述

兽药生产的全过程最终都是以文件记录的方式反映的，“文件”在兽药生产的地位举足轻重。无论是WHO的GMP还是欧共体的GMP以及我国的兽药GMP，均把“文件”单独列为一章，可见对其重视程度。欧共体的GMP在“文件”一章中第一句话就概括指出了文件管理的地位和目的：“良好的文件管理系统是质量保证体系的重要组成部分。书面的文件能防止出口头交流可能引起的差错并使批的历史具有可追溯性。”要达到这两个目的，必须建立良好的文件系统的管理规程。

兽药生产企业实施兽药GMP的一个重要问题，就是要从生产管理和质量管理文件入手，做到管理优化。兽药生产企业在中请兽药GMP检查验收时，其申报资料必须包括生产和质量管理文件目录。目前我国兽药生产企业在实施兽药GMP中存在问题的较多的就是兽药生产管理和质量管理文件的编制不够规范和完备。如何建立一套完备的文件系统，确实是摆在每—个兽药生产企业面前的一个重要课题。

第一节文件、文件系统及文件管理的概念和文件管理的意义

本节主要讨论文件、文件系统从文件管理的概念，明确制订兽药GMP文件的意义。

一、文件、文件系统及文件管理的概念

文件是兽药GMP的重要组成部份。我国新颁布的《兽药生产质量管理规范》（2002年版)第八章文件中共有六个条目，分别规定了“兽药生产企业应有完整的生产管事、质量管理的各项制度、记录”、“各类制度及记录至少包括企业管理等7条制度”、“产品生产管理文件”、“产品质量管理文件”、“制定文件的程序”、“制定生产管理和质量管理文件的要求”。文件一般是指由法定机关、单位印发的，用来处理公务活动，并具有特定格式则书面文字材料。根据文件的适用范围，可分为通用文件和专用文件。兽药生产企业的文件是指一切涉及兽药生产管理、质量管理的书面标准和实施中的记录结果。WHO药品生产质量管理规范(1992年)对文件的定义是：文件是质量保证体系的基本部分，它涉及GMP的所有方面。其目的在于确定所有物料的规格标准、生产和检验方法；保证与生产有关的所有人员知道做什么，何时做，保证授权人具有足够的资料决定—批药品是否发放；提供可对怀疑有缺陷产品的历史进行调查的线索；文件的设汁利使用取决于生产者。英国GMP对文件的解释是：—切涉及医药产品制造的书面生产方法、指示说明和记录、质量控制方

法和记录下的测试结果。

兽药生产企业的文件系统是指贯穿于兽药生产管理全过程、连贯有序的系统文件。文件系统是兽药生产企业实施兽药GMP软件的基础。一个运行良好的兽药生产企业不仅靠先进的厂房、设备等硬件的支撑，也要靠管理软件的运作。在兽药生产过程中，要做到—切要有文字规定，一切要按规定办事，一切活动要记录在案，一切要由数据说话，一切工作要有人签字负责。

文件管理是兽药生产企业质量保证体系的重要部分，是指包括文件的设计、制订、审核、批准、分发、执行、归档以及文件变更等一系列过程的管理活动。如果将实施兽药GMP的兽药生产企业比喻为一个健康的人，文件可看作是神经元，文件系统可看作为神经系统，而文件管理则可看作为神经系统的调控活动。文件管理质量保证来自生产企业各个系统的健全和运转，而文件管理则是生产企来绝对不可缺少的。

二、制订兽药GMP文件的意义

企业应对管理体系中采用的全部要素、要求和规定编制成各种制度、标准或程序形成文件系统，并保证企业员工对文件有正确一致的理解。在实施中及时正确地记录执行情况且保存完整的执行记录。

制订兽药GMP文件的意义可概括为：

1．企业运作的文字依据兽药GMP文件系统包括所有的产品、工艺和工艺操作直到工艺控制、中间体、中间过程控制标准及方法，原料和成品标准及检验方法，防止交叉污染的管理与操作规程等。所以它是生产运作的依据，使整个兽药生产“有章可循”。

2．证据系统个的记录文件对生产组织内部，同样是一种证据——谁、什么时间、干什么、干的结果如何，谁对这一结果确认、批准，这样使得整个组织从管理到操作都处于“有案可查”的状态，对于明确责任和“奖罚分明”提供了依据。

3．质量改进的原始依据依据工艺程序操作和控制的结果，可以得到以下信息：对下步工艺影响的参数，对环保影响的参数，设备问题的参数，成本组成等，并从中发现需要改进质量的部分，同时依据文件，也可较准确评定改进后的效果。

4．人员培训及评价的根据文件可以作为培训员工的教材的组成部分，根据工艺规程的记录文件的统计，可以为评价操作人员是否准确地执行文件规定的程序，提供书面依据。根据一些数据统计：如原料成品的拒收率，顾客抱怨次数，重取样、重检验次数，以及工艺偏差等，可以看出整个体系的运作水平，或某部门、某岗位的操作水平，为合理公平地执行激励政策提供书面依据。

第二节文件类型

一、文件系统

《兽药生产质量管埋规范》第六十六条规定：“兽药生产企业应有完整的生产管理、质量管理文件和各类管理制度、记录”。文件类型分为制度、标准和记录(凭证)三大类。

1．标准类文件主要是关于阐明要求的文件，包括技术标准、管理标准和工作标准。

(1)技术标准是指兽药生产技术活动中，由国家、地方、行业及企业颁布和制订的技术规范、准则、规定、办法、规格标准、规程和程序等书面要求，如产品质量标准、产品工艺规程等。

(2)管理标准是指由国家、地方行政管理部门颁发的有关法规、制度或规定等文件以及企业制定的规章制度、规定、标准或办法等书面要求，如厂房、设施和设备的使用、维护、保养和检修等制度，物料管理制度，《兽药GMP培训》制度等。

(3)工作标准是指企业内部对每一项独立的生产作业或管理活动所制订的规定、标准程序等书面要求，或以人或人群的工作为对象，对其工作范围、职责权限以及工作内容考核所规定的标准、程序等书面要求，如各种岗作操作法或各种标准操作规程(S0P)等。

2．记录(凭证)是关于阐明结果或证据的文件，它反映实际生产活动中执行情况的实施结果，一般分为记录、凭证和各种报告等。

(1)记录：如岗位操作记录、批生产记录、批包装记录、批档案、日报、月报、批报、产品留样检验记录、各种台账等。

(2)凭证：如表示物料、物件、设备和操作室等状态的单、证、卡、牌以及各类证明文件等。

(3)报告：如兽药申请报告、各种工作总结报告、产品质量综合分析以及各类报告书等。各种文件相互关联，如工作标准要符合技术标准与管理标准，工作标准的体现在记录、凭证和专题报告中。

根据各类文件的相互关系，企业应建立文件系统。明确文件的主要起草部门、管理部门、执行部门和检查部门。

文件系统可概括为表8—1。

企业应建立文件系统。明确文件的主要起草部门。

二、关键性文件

兽药生产企业应具备的文件可数以百计（见附表：兽药生产质量管理基本文件参考表)但按《兽药GMP)要求至少包含：

1．各类管理制度及记录

(1)企业管理、生产管理、质量管理、生产辅助部门的各项管理制度。

(2)厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录。

(3)物料验收、发放管理制度和记录。

(4)生产操作、质量检验、产品销售、用户投诉等制度和记录。

(5)环境、厂房、设备、人员、工艺等卫生管理制度和记录。

(6)不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理、三废处理等制度和记录。

(7)《规范》培训利岗位专业技术培训等制度和记录。

2．产品生产管理文件产品生产管理文件分为以下几种类型。

(1)生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程(SOP)。

(2)岗位操作记录、批生产记录和批包装记录。

(3)批档案`打档案指每一批物料或产品与该批质量有关的各种必要记录的汇总，产品批档案的建立有利于产品质量的评价以及追溯查考。

3．产品质量管理文件

(1)兽药的申请和审批文件。

(2)物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程。

(3)产品质量稳定性考察文件。

(4)批检验记录。

第三节文件的制订

一、文件编制应遵循以下原则：

1．完整性文件的完整性是指企业制定的文件应当相互配套，使各部门、各环节都能按文件规定的机制自如地正常运转，使各部门、各环节都能相互制约又能相互促进，能以最佳状态进行生产经营活动。文件不完整，势必造成局部运转不灵，影响整体功能的正常发挥。

2．协调性文件的协调性是指纵向、横向的相互协调，首先是纵向上应符合国家有关法规，横向上在企业内部各系统应协调一致。下级制定的文件不得与上级的有关规定相抵触，同级或企业内部各部门制定的文件不能相互发生矛盾。

法规是国家、人民利益的集中体现，企业在制定义件时不能仅考虑科学技术上的先进性、实用性和本企业的效益，而不顾国家的有关法规，使执行者无所适从。

3．准确性文件淮确性是指文件的文字叙述要准确。文件的标题、内容应简明，逻辑严谨，条理清晰，用词确切，防止从不同角度产生不同的理解和解释。文件应具有法律条文般的准确措施和逻辑的特殊文风。编写文件时，应紧紧围绕文件的制定目的，要求条文和用词准确、简练，用同简明、易懂，避免不常用的生僻词、方言或容易引起误解、多种解释的词句。标点符号也应当准确无误。

4．正确性文件的正确性是指文件的图样、表格、数字、公式等技术内容和目标值应当正确无误。要做到这一点，必须事先经过严格的科学沦证、精确的数学运算和推导。

5．一致性文件的一致性是指文件中的术语、符号、代号等，前后应当是统一的、一致的。同一术语应表达同一概念，同一概念应采用同一术语，同时应与其他相关文件相一致。在不同的行业对同一概念可有不同的定义，制定文件时，应当以本行业为准。同一企业的文件应尽量做到全企业所有文件的一致性。

6．可操作性文件的可操作性是指制定的文件应确保能够顺利贯彻执行，并能产生应有的执行效果。为做到这一点，将能够量化的指标，应尽量量化为目标值，尽量减少能伸能缩的“软”指标，使文件能够最大眼度地得到贯彻，同时也便于检查执行情况。

7．动态性兽药生产和质量管理是一个持续改进的动态过程，因此，文件必须依据验证和日常监控的结果而不断修订。

8．适用性企业应根据本企业的实际情况，按有效管理的要求制订出切实可行的文件。

9．严密性文件的书写与应用词确切，不模棱两可，标准应量化。

10．可追溯性文件中的标准涵盖了所有要素，记录反映了执行的过程，文件的归档要充分考虑其可追溯性要求，为企业的持续改进奠定基础。

二、制订文件的程序

生产管理和质量管理的文件制订要经过起草、审查、批准、生效、修正和废除等程序，这个程序也是一个SOP。

1．建立起草文件的组织机构兽药生产企业要建立一个由技术厂长、总工程师、质量管理部负责人或其他负责人负责的文件起草的组织机构。该机构名称可以称为“兽药GMP文件管理委员会”或叫“兽药GMP文件起草领导小组”。这个机构可以是常设的或者是临时机构。起草文件的领导机构成立后，要从企业实施兽药GMP的实际出发，确定文件制定的运作程序，挑选合格的文件起草人员，提出编制文件的相关规定和要求。

组织机构的建立，可以使文件制订工作真正起到高效协调、运作良好的作用。

2．选用合格的文件起草人员兽药GMP文件起草人员必须具有良好的素质，接受过必须的教育(包括兽药GMP培训)；具有实践经验和资格，懂技术，善于管理；乐于与他人合作，勇于承担责任，具有协调能力，对产品要有高标准和持续改进的概念。实际上，对文件也需要有高标准和持续改进的概念。

兽药生产企业兽药GMP文件起草人一般为止产技术部门、质量管理部门、产品销售部门的负责人，或者他们的授权人员，如车间技术主任、车间工程师等。

3．起草文件文件的起草主要由文件使用部门负责，应保证文件的全面性和准确性文件的起草是十分关键的，应有专人负责组织有关人员按文件应具备的内容及有关编写格式的规定认真编写。文件起草人按文件格式及文件登记号起草文本并确定文件发放范围。

文件草案交质量保证部门初审后，由办公室分发与文件有关部门审核并签署意见，再交起草人修改，最后由质量保证部门负责人定稿。文本定稿后，签名并提请复核人及批准人签名，签名必须用不易褪色的墨水笔。然后将原件及电子文件交给文件管理员。另外，应该强调，所有文件的签名同时应签上日期。如有不同意见，由质量保证部负责人裁定。一定要防止文件的片面性，强化文件的可行性和全面性。

4．文件的批准和生效由相应部门的部门经理批准。质量标准、生产方法、批记录(空白)、验证文件等应由质量保证部经理批准。涉及全厂的文件，应由质量保证部负责人审核，总工程师或技术厂长批准，以保证文件的准确性和权威性。

文件审核批准的要点是：与现行兽药GMP标准是否相符；文件内容的可行性；文件应简练、确切、易懂，不能有两种以上的解释；同企业已生效的其他文件没有相悖的含义。文件定稿后，需有起草人、审核人、批准人签字，并注明日期方能生效。

5．文件的修正和废除“修正”为文件的题目不变，不论内容改变多少，都称为修正。“废除”为文件的题目改变，内容不论变或不变，原文件即称废除。修正文件应按原程序履行审批。

行关部门对原文件需作修正时应填写“技术文件修改申请表”，交质量保证部门审核，按照有关程序规定进行审核批准。质量保证部门将修正生效文件之复印件发至今关部门，同时收回原文件销毁，不得在现场存留原文件。

文件的废除由有关部门提出书面意见，文质量保证部门审核，交质量保证部门审核，批准。经批准废除的文件，应由质量保证部门书面通知有关部门，在分发通知的同时，收回被废除的文件，使其不在现场出现。

三、制定文件的要求

《兽药GMP》第七十—条规定了制定生产和质量管理文件的要求：

(1)文件的标题应能清楚地说明文件的件质。

(2)各类文件应有便于识别公文本、类别的系统编码和日期。

(3)文件数据的填写应真实、清晰，不得任意涂改，若确需修改，需签名和标明日期，并应使原数据仍可辨认。

(4)文件不得使用于抄件。

(5)文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名。

第四节文件管理

一、文件管理应遵循的原则

(1`)各类文件应有统一编号，备有查询目录，以方便在阅和管理。

(2)文件应定期审阅，及时修订。不再执行的文件应予以撤消，并在目录栏中注销。文件一经修订或撤消，原文件应予以废止，并不得再在流通环节中出现，以免引起混乱。

(3)企业基层单位保存的文件，应有专人负责保管，保密文件不得私自带出厂区，以免丢失和泄密。

(4)各类记录应有专人复核，对不符合填写规定或有错误的地方，应及时责令填写人纠正，他人不得任意涂改或伪造。

(5)各车间、岗位、班组的有关记录应做到相互连贯、一致，同一批产品的各有关记录不应自相矛盾或数据不能衔接。

(6)各种生产记录应保存三年或产品有效期(负责期)后一年，不得提前销毁，以便查证。

(7)所有文件不得使用手抄本，复印副本应与正本完全一致，以免除个人改动的可能性。

(8)所有文件的页码必须正确、齐全，不得任意撕毁，正文个得任意涂改。若需改正，应先划去要废除的文字(应仍能辨认原来字迹)，再在旁边填写修改文字，并签名。禁止使用涂改液或刀片刮灭等手段修改。

(9)文件的保管与归档应符合国家、地方、行业有关规定的要求，不得随意乱放、丢失、虫蛀等。

二、记录填写应遵守的规定

(1)内容要真实，不得杜撰。

(2)要及时填写，不得追记或补记。

(3)字迹经清晰、工整、不得了草。

(4)不得使用铅笔，以免磨灭或任意改动。

(5)表格内容应填写齐全。不得留有空格，苦无内容填写时，要用“—”表示，内容与前项相同时，应重复妙写，不得用“、、”或“同上”、“同左”等表示。

(6)品名不得简写，不得使用自造的“简化字”。

(7)操作者、复核者等签名均加署全姓名，不得只写姓或只写名，以免同姓成同名的误解。

(8)日期一律按年、月、日顺序填写，年份按四位数填写，月、日应按两位数填写。

三、文件管理与使用

文件的管理是指包括文件的设计、制订、审核、批准、分发、执行、归档以及文件变更等一系列过程的管理活动。因此，企业应制订文件管理制度。内容包括各类文件的保管和归档应符合要求，各种生产记录应保存3年或产品有效期后1年。

l．文件的编码所有文件必须有系统的编码及修订号，文件的编码从修订号应保持—致，以便于识别、控制及追踪，同时可避免使用或发放过时的文件。

文件编码要注意以下的要求：

(1)系统性：统一分类、编码，并指定专人负责编码，同时进行记录—。

(2)准确性：文件应与编码一一对应，一旦某一文件终止使用，此文件编码即告作废，并不得再次启用。

(3)可追溯性：根据文件编码系统的规定，可任意调出文件，亦可随时查阅文件变更的历史。

(4)稳定性：文件系统编码一旦确定，一般情况下不得随意变动，应保证系统的稳定性，以防止文件管理的混乱。

(5)相关一致性：文件一且经过修订，必须级定新的编码，对其相关文件中出现的该文件编码同时进行修正。

2．文件的发放文件管理员在收到批准后的文件原件及电子文件后，按分发目录复印相应份数分发至相应人员，并做好记录。复印件应能清晰可辨。文件接收人需在文件分发登记表上签名。指令性文件在发出新版本的同时应收回旧版本，这是保证文件受控的重要措施。发放的应为正式复印件，并盖上红印章。

3．文件的执行与检查在文件执行起始阶段，有关管理人员有责任检查文件的执行情况，这是保证文件有效性的最关键工作。同时文件管理部门应定期向使用和收阅者提供现行文件清单，避免使用过期旧文件。所有文件应定期复核；如果文件采用自动控制和管理系统，只能允许授权人操作。

4．文件的使用与培训为确保文件的正确执行，应制定以下使用管理措施：

(1)建立文件编制记录(见附表)，分发文件时由领用人签名。

(2)建立文件总目录(见附表)，发放新版文件时同时收回旧版文件，由文件管理人员统一处理。对保存的旧版文件应另行明显标识，与现行文件隔离保存。

(3)制订现行文件清单(见附表)，供随时查阅最新文件修改状态。

(4)文件的复制内文件管理部门统一制作，经审核后加盖印章，登记发放。

文件在执行前应对文件使用者进行专题培训，保证每个文件使用者知道如何使用文件。

5．文件的保管与归档分发结束后，文件管理员需将原件归档。归档后的文件随便于查找。文件保存期随文件种类不同而异。对于批记录等，一般保存至产品有效期后1年；对于标准操作规程等，原件一般应保存6年。电子文件应存贮于专用目录中，作为电子备份。

产品工艺规程、产品质量标准、产品批准文件等不得由企业自行决定修改的文件宜单独存放。记录类文件，如原料、包装材料及成品的批记录应按兽药GMP规范规定保存；温度、湿度及空调净化系统的运行记录、验证记录、维修记录、偏差处理汇总等血由企业根据实际情况制订归挡及保存期限。档案类资料还应考虑安全方面的要求，保存产品批档案的房间应能防火，如欧洲国家规定火灾在120min之内，档案应不遭破坏、这些均可参考。

文件的归挡包括现行文件和各种记录的归档。文件管理部门保留一份现行文件或样本，并根据文件变更情况随时更新记录在案。各种记录完成后，整理分类归档，保留至规定期限。对于批生产记录、用户投诉记录、退货报表等应定期进行统计评价，为质量改进提供依据。

文件保管与归档应符合国家、地方有关法规要求，并制订企业文件档案管理制度，并建立文件保管记录、各种生产记录应保存至少3年或保存至产品有效期(负责期)后1年。

6．文件的变更文件一旦制订，未经批准不得随意更改、必须更改的应提出理由，按有关程序执行。即文件的使用及管理人员提出理由，提出变更申请，交给该文件的批准人，批准人评价变更可行性后签署意见。变更文件再按新文件起草程序执行。文件管理部门负责检查文件变更引起的其他相关文件的变更，并将变更情况记录在案，以便服踪检查。

7．文件的销毁文件的销毁—般由文件管理室负责。所有作废文件均应文回文件管理室，由文件管理员收集后统一销毁。

文件应定期审阅，及时修订，并按文件的修改、撤消程序办理。文件修改、审阅、批准程序应与制订时相同。

文件一经修订。应立即检查该文件的相关文件(或记录、报告、表格等)是否应作相应的修订。

8．文件管理的持续改进文件管理应不断地持续改进，其改进的方向一是简化，即简化工作流程，减少中间环；二是计算机化，即实现文件管理无纸化。这是现代文件管理的目标，也是实施兽药GMP必备的条件。它不仅可以缩短文件形成周期，快速方便，自动储存，也能够减少定员，提高效率。

兽药生产企业的文件管理是实施兽药GMP软件的基础。持续改进文件档案管理工作至少要做到：①确立档案工作领导体制，即确定档案分管的领导、建立档案工作机构、配备档案工作人员，形成档案管理网络。②认真落实档案管理制度。③建立和健全档案文件材料形成、积累、归档的控制体系。

四、文件管理职责

1．部门经理部门经理的职责可概括为以下二点：

(1)确保本部门所需指令性文件便于员工查阅和使用并遵照执行。

(2)只保存属于本部门的有效文件。

(3)每年应考虑对指令性文件进行修订。

标准操作规程和检验方法等应放在员工易于查阅的地方，如放在仪器或工作台旁，或放在固定文件夹中。应确保每位员工均知道在何处可查找到标准操作规程或检验方法。不要保留作废文件与本部门无关的文件，以防混淆。若确需这方面资料，可到文件管理员处查阅。指令性文件一般均规定修订周期，若到了修订周期文件内容并无实质性变化，仍需改版并按文件审批程序重新发放，其目的在于每过一周期均需再次确认此文件内容有无变化。

2．文件收件人即分发目录中涉及的人，需做到：

(1)按文件要求工作。

(2)向文件制订人提出修订要求。

(3)交回无效文件，确保手中为有效文件。

3．文件主管

(1)制订文件编号系统，确保每份文件有一专用的癸登记号且便于检索。

(2)对文件进行登记。

(3)通报文件作废情况。新版文件分发同时，宣布旧版文件作废。

(4)对收回的作废文件进行销毁。

附一本章文件管理目录

1.文件管理制度

2.文件格式及分类编码管理规定