细胞生物学发展史上的故事_细胞生物学的发展简史

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细胞生物学发展史上的故事

细胞是微小的，细胞生物学所面对的第一个实际问题是如何才能看见细胞。在17世纪，显微镜的发明第一次是细胞成为可见的物体。以后几百年内关于细胞的一切知识都是用这种简单装置发现的。光学显微镜的发展依赖玻璃透镜制造技术的改进。1665年Robert Hooke向伦敦皇家学会报告他曾经观察一片软木，发现它由大量小腔室组成，他称这些腔室为“cells”。“cell”这个名词沿用至今。细胞的发现得益于光学显微镜的研制和发展。第一台显微镜是荷兰眼镜商詹森(Hans Janen)在1604年发明的。

■ 1665年，英国的物理学家胡克用自己设计并制造的显微镜观察栎树软木塞切片时发现其中有许多小室，状如蜂窝，称为“cella”，这是人类第一次发现细胞，不过，胡克发现的只是死的细胞壁(图1-1)。胡克的发现对细胞学的建立和发展具有开创性的意义，其后，生物学家就用“cell”一词来描述生物体的基本结构。

■ 1674年，荷兰布商列文虎克(Anton van Leeuwenhoek)为了检查布的质量，亲自磨制透镜，装配了高倍显微镜(300倍左右)，并观察到了血细胞、池塘水滴中的原生动物、人类和哺乳类动物的精子，这是人类第一次观察到完整的活细胞。列文虎克把他的观察结果写信报告给了英国皇家学会，得到英国皇家学会的充分肯定，并很快成为世界知名人士。

谁首先发现了细胞，罗伯特·虎克还是列文虎克？

约有200年，直到19世纪，光学显微镜才开始广泛用来考察活细胞。细胞生物学明确作为一门学科出现是一个渐进的过程，许多人为此做出了贡献。

最早认识到活细胞各结构作用的是Rudolf Brown。他研究兰科和萝摩科植物细胞，发现了细胞核。Rudolf Brown于1833年指出，细胞核是植物细胞的重要调节部分。德国植物学家Matthias Schleiden于1838年发表了著名论文“论植物的发生”，指出细胞是一切植物结构的基本单位。1938年的一天，Theodor Schwann 与Matthias Schleiden在共进晚餐后一边享受着他们的咖啡，一边谈起了他们在细胞方面的研究。Schleiden向Schwann描述他所观察到的有核的植物细胞，Schwann非常吃惊地发现他在动物的组织中观察到的细胞与Schleiden所观察的植物细胞之间的相似性。于是这两位科学家立即赶往Schwann的实验室研究那些动物组织切片。一年后Schwann发表了关于动物与植物细胞的著作，但在他的论文中并未提到其他任何人的帮助，包括1938年Schleiden的工作。在此书中Schwann总结了关于细胞的三个结论：

1、细胞是有机体结构、生理与组织的单位。

2、在组织结构中，细胞以独特实体与构成组分双重存在。

3、细胞由非细胞成分所形成，类似于结晶的过程，也就是说细胞是自然发生的。我们现在知道前两个论断是正确的，但第三个显然是错误的。

施旺最为人纪念的功绩是他的《显微镜研究》（Mikiosko-pische Untersuchungen;Mic-roscopical Researches, 1839）一书。书中第一次系统地阐述了现代生物学所有观点中最重要的观点。同时期马西斯·施莱登（Mat-thias Schleiden）也提出这个观点，即“细胞的结构可能相当广泛存在，或许是所有有机物质构造的一个普遍原则。”

1838年施莱登提出所有植物组织都是由有核的细胞构成的。施旺运用新引进的消色差显微镜继续研究从几种不同的动物身上取下的组织。他推测纤维导管等并不是直接由分子组成的，而是由细胞组成的。他把细胞的形成过程看成有几分象结晶形成一样。细胞并不是由其他细胞形成的，而是由细胞间液“营养液”凝集而成。他更错误的一个观点是认为细胞物质即施旺氏细胞胚基（cytoblastema）是无结构的。

尽管有这些错误，细胞理论还是很快为人们接受。而且很快就对之作出了修正。1841年罗伯特·雷马克（Robert Remak）第一个描述了细胞分裂，1855年鲁道夫·微耳和（Rudolf Virchow）已能提出他的新教条：“所有的细胞都是由细胞而来的。”细胞胚基的观点当然也进行了修改，被改称为原生质（protoplasm），1861年马克思·舒尔策（Max Schultze）证明它具有明确的特性和结构。

尽管施旺获得这些功绩，他的发酵研究结果受到了当时化学权威人士如尤斯图·冯·李比希（Jus-tus von Liebig）和弗里德里希·维勒（Friedrich Wohler）的粗暴批评。特别是在这两人1830年发表了一篇恶毒攻击的文章后，施旺感到不可能在德国继续工作了。他在比利时谨慎地履行着自己的专业职责，并发明了一些有益于采矿业的设备。然而他对生理学所做的最杰出的贡献实际上已终止了，直到19世纪60年代巴斯德（Pasteur）的研究结果公之于众后，才证明了施旺的正确。Theodor Schwann 与Matthias Schleiden提出细胞理论以后，1858年，德国医生和细胞学家Rudolf Virchow（1821年一1902年）提出：“细胞来自细胞”这一名言，也就是说，细胞只能来自细胞，而不能从无生命的物质自然发生。这是细胞学说的一个重要发展，也是对生命的自然发生学说的否定。这个推断经过了激烈的争辩，最后于19世纪60年代为Louis Pasteur的实验所证实。

Rudolf Virchow（1821～1902)：德国病理学家、政治家和社会改革家。1821年10月13日，魏尔啸生于波美拉尼亚湾的希费本(即现在波兰的斯维得温)。1843年获柏林大学医学博士。1849年起他担任维尔茨堡大学病理学教授，在Schleiden和Schwann的细胞学说影响下，系统论述了细胞病理学理论，强调“细胞皆源于细胞”，所有的疾病都是细胞的疾病，与当时占统治地位的体液病理学决裂，极大地推动了病理学的发展，对疾病的诊断治疗具有不可估量的影响。1858年，他的《细胞病理学》出版，成为医学的经典。

自从细胞病理学说（cellularpathology）创建以来，人们得以在常规光学显微镜下，直接观察疾病的组织病变，显著提高了诊断的准确率。这一方法为世界各国所普遍采用，并为疾病的病理学诊断和病理学本身的发展，作出了举世公认的划时*代的重大贡献。细胞病理学成为现代医学理解疾病病因、过程和结局的基础，引起了医学的生物学基础的一次革命。

魏尔啸还是一位伟大的人道主义者，被公认为是那个时*代最杰出的医生，应与自希波克拉底以来各个时*代的名医并驾齐驱。他积极从事政治活动，关心社会大众健康和公共卫生事业，把政治改革的思想与医学改革相结合，并且倡导医学教育改革。1848年他被当局派遣赴西里西亚调查斑疹伤寒爆发，他认为大众健康的恶化应归咎于恶劣的社会条件，政*府应负责任。所以他说：“医学是一门社会科学，而政治只不过是大规模的或更高级的医学”。“医生是穷人的天然代言人，社会问题应主要由他们去解决。”

魏尔啸1902年9月5日因心力衰竭逝世，终年80岁。原生质理论：

早在1835年杜雅丁（Dujardin）把低等动物根足虫和多孔虫细胞内的粘稠物质称为肉样质。1839年，捷克生理学家浦肯野（J.E.Purkinje）把填满细胞的胶状液体定名为原生质（生命的原始物质）。直到19世纪中叶以后，法国植物学家默尔用原生质概括细胞中的所有内含物（包括细胞质和细胞核）。德国解剖学家舒尔策（M.Schltze）在他的原生质理论中强调指出，原生质是“生命的物质基础”，并证明在所有的细胞里，不论是动物或植物，也不论它们的结构是多么复杂还是非常简单，它们的原生质基本上都是相似的。十九世纪末，英国博物学家托马斯·亨利·赫胥黎（Thoma Henry Huxley，1825—1895）给原生质下了一个定义：原生质是生命的物质基础。

接下来的一百余年中，由于技术条件的限制，对细胞的研究主要局限在细胞和部分细胞器的形态结构观察和细胞化学成分分析方面。在这一时期中，研究者利用实验细胞学技术获得了一些有意义的成果，如提出了原生质理论，研究了细胞受精和分裂，发现了中心体、高尔基体和线粒体等细胞器。1896年，Edmund Beecher Wilson发表了《The Cell in Development and Heredity》一文，该论文全面地总结了细胞学说创立后半个世纪中细胞研究的主要成就，反映了当时细胞学的发展主流及其在整个生物学中的地位。也正是由于细胞学的发展，以致后来被重新发现的孟德尔定律、摩尔根发现的连续性遗传现象，以及动物胚胎发育的现象等生物学问题才有了合理的解释。正如Wilson所说：所有生物学的答案最终都要到细胞中去寻找，因为所有生物体都是，或曾经是，一个细胞。1925年Wilson所绘制的细胞模式图总结了这一阶段的研究成果。

到了20世纪30年代，以电子显微镜的发明和细胞的超微结构（ultrastructure）研究为契机，大量现代物理学和化学的新技术被应用到细胞的研究中，将细胞研究带入一个新的发展时期。20世纪50年代英国科学家James Watson和Francis Crick提出DNA双螺旋结构模型和遗传信息传递的“中心法则（central dogma）”。此时，人们已经逐渐认识到，细胞的各种生命活动与细胞内的大分子的结构及分子间相互作用的关系非常密切，细胞的研究必然要从细胞的微细结构深入到生物大分子的结构与功能的水平，从细胞、亚细胞、分子水平多个层次来研究细胞的结构与功能，研究细胞中重要的生命现象，尤其是增殖分化的机制、遗传信息的传达和信号的传递与调节等。研究集中于细胞的生命活动与亚细胞成分的生物分子的结构变化的关系，将细胞生物学的研究引向一个更高的阶段。

细胞生物学研究在最近40年取得了令人瞩目的成就。1960年法国巴斯德研究院的Francois Jacob与Jacques Monod提出蛋白质合成的操纵子（operon theory）学说。1961年，英国生物学家Peter Mitchell建立了线粒体氧化磷酸化偶联机制的化学渗透学说，1968年美国生物化学家Marshall Nierenberg阐明了遗传密码在蛋白质合成中作用，这两项工作分别获得了1978年和1968年的诺贝尔奖。1969年美国NATIONAL CANCER INSTITUTE的Robert Huebner和GeorgeTodaro创建了癌基因学说。70年代是细胞生物学研究成果丰硕的时期，1970年美国病毒学家Howard Temin和David Baltimore发现反转录酶，他们因此获得1975年度诺贝尔奖。1972年美国科学家Singer和Nicolson提出生物膜的液态镶嵌模型。1976年德国的细胞生理学家Erwin Neher和Bert Sakmann发现了细胞质膜上的离子通道，获1991年诺贝尔奖。1977年Itakuru首次将高等动物的生长激素释放抑制素（SRIF）基因引入大肠杆菌中表达，稍后德国遗传学家Christiane Nulein-Volhard等阐明了同源异型基因在控制生物个体发育中的作用，并获1996年诺贝尔奖。

进入20世纪90年代以来，细胞生物学研究获得了更多出色的成果。1997年英国科学家Ian Wilmut等将羊乳腺细胞的细胞核植入去核的卵细胞中，成功制造了克隆羊。同年，美国科学家Karolin Luger等用高分辨率的X射线显示了染色质和核小体核心组蛋白8聚体的原子水平的结构。1998年美国科学家James Thomson和John Gearhart获得了无限增殖和多分化潜能的人类胚胎干细胞（human embryonic stem cell，hESC），这一工作获得了今年的诺贝尔奖。翌年，美国科学家Gunter Blobel创立细胞内蛋白质运输信号学说，阐明内质网蛋白质合成机制，获1999年诺贝尔奖。随后，美国科学家Sydney Brenner、.Robert Horvitz 和John Sulston发现并描述了在器官发育和细胞凋亡过程中的关键基因和调节规律，共同获得了2002年的诺贝尔奖。美国科学家Peter Agre和Roderick MacKinnon发现了细胞膜水通道并在离子通道结构和机制的研究中做出了卓越的贡献，获得2003年诺贝尔化学奖。以色列和美国科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和 Irwin Rose因对细胞内泛素调节的蛋白质降解机制的研究获得2004年诺贝尔奖。值得强调的事，2000年美、英、日、法、德、中6国学者共同完成了基因组“工作框架图”的绘制，1990年开始至此，人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）的测序任务提前完成，这是人类自然科学史上具有象征意义的一件大事。2004国际人类基因组测序联盟（The International Human Genome Sequencing Consortium）在Nature上撰文宣布人类基因组测序工作完成。2005黑猩猩基因组测序完成，与人类基因组比较，发现97%的序列相同。而就在前不久，美国哈佛干细胞研究所、马萨诸塞州的怀特黑德生物医学研究所和日本京都大学3个机构的研究人员成功将实验鼠的普通皮肤细胞转化成具备胚胎干细胞功能的新型细胞。这一干细胞领域的重大突破有望帮助科学家绕过伦理、道德纷争，为治疗性克隆扫清更多障碍。他们的研究成果分别刊登在的《Nature》与《Cell》杂志上。

近30年来对生命活动的研究已经取得了令人瞩目的、飞速的进展，但尚远远不能圆满地揭示生命现象的许多细节，而且，希图应用现有知识推进生命过程的体外重现工作也困难重重，因此，从细胞生物学的“完整细胞功能”的角度进行更深层次研究的需求非常突出。目前，人类基因组计划已经完成，分子水平的整套基因的测序结果已经公布，接下来大量反复而艰难的基因功能分析、调控机制等研究也将主要在细胞水平上进行