GMP 审查要点以及飞检案例_gmp飞行检查及案例

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GMP 审查要点以及飞检案例

第一节：机构和人员

飞检案例：

1、企业负责人未对企业质量体系运行情况进行评估；

2、企业未提供文件发放实施前培训记录；

3、进入洁净区的工作人员未进行微生物知识培训，也无相关培训计划；

4、洁净间直接接触物料和产品的人员未进行健康体验；

5、进入洁净区需戴一次性无菌手套，但未在人员进出洁净区管理规程中明确戴手套的相关要求等。关键点：

人是生产质量管理过程中最主要的，尤其是基本的操作人员；组织机构控制；人员职责明确； 培训是必要的基本保障，三项是检查必查项目。1、企业负责人：

（1）组织制定质量方针和质量目标；

（2）组织实施管理评审，定期对质量管理体系运行情况进行评估，并持续改 进；

（3）确保企业按照法律、法规和规章的要求组织生产；

（4）确保质量管理体系有效运行所需的人力资源、基础设施和工作环境；（5）应当确定一名管理者代表。

2、管理者代表：

（1）应当负责建立（质量管理体系所需的过程形成文件）、实施并保持质量管理体系；

（2）报告质量管理体系的运行情况（向最高管理者和监督单位）和改进需求；（3）提高员工满足法规、规章和顾客要求的意识。

3、其他负责人：

（1）技术、生产、质量管理部门负责人应当熟悉医疗器械法律法规；（2）具有质量管理的实践经验（学历背景、工作经历）；

3）应当有能力对生产管理和质量管理中实际问题作出正确判断和处理；（4）体外诊断试剂生产、技术和质量管理人员应当具有医学、检验学、生物学、免疫学或药学等与所生产产品相关的专业知识，并具有相应的实践经验。

4、职责权限

（1）生产管理部门和质量管理部门负责人不得相互兼任；（2）确保生产和质量管理完整性、合理性；

（3）部门职责和权限清晰，职能明确完整，不交叉，不重叠，补缺位，不空位；（4）任命书或授权文件应与实际权限一致；

注意在组织机构图基础上，需要进一步明确产品实现过程中各环节的管理程序，出现各种问题时，如何进行协调管理，并最终实现有效控制。

5、人员档案

（1）从事影响产品质量工作的人员，应当定期进行培训（如卫生、微生物学、洁净作业、安全防护等）；

（2）建立人员健康档案，每年至少体检一次，患有传染性和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作。

6、洁净要求

（1）进入洁净室（区）应当按照程序进行净化，并穿戴工作帽、口罩、洁净 工作服、工作鞋；

（2）裸手接触产品的操作人员每隔一定时间应当对手再次进行消毒；（3）裸手消毒剂的种类应当定期更换；

（4）洁净工作服和无菌工作服选择质地光滑、不易产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质的材料制作。

第三节：设备

飞检案例：

1、企业未对空调净化机组中效过滤器进行压差监控；

2、企业自校准温湿度计所采用的方法为非标方法，未经验证；

3、企业提供的2~10 μl 移液器检定报告显示计量用具为万分之一天平； 2μl移液器实测值为1.8 μl，超过其误差2% 范围规定，未对检定报告有效性进行确认；

4、企业采用紫外灯对洁净车间进行消毒，未对消毐效果进行有效验证；

5、企业生产体外诊断试剂产品具有不连续性，空气净化系统停机时间较长，企业尚未对不同停机时间后再次开启空气净化系统所需采取的措施进行相应的验证和规定；

6、空调净化系统清洁维修保养规定初效每个月清洗一次，中效三个月清洗一次，高效过滤器每年监测完整性，但企业实际对初、中效每年更换，实际也未监测高效过滤器的完整性；

7、空气净化系统未进行确认和验证，未进行初中效压差监控；空调净化系统不连续运行，未对再次开启运行条件进行确认；

8、纯化水微生物检测标准规定的检测量为0.1ml，药典标准规定检测量为1ml ；

9、未对洁净车间工艺用水储水桶进行清洗消毒记录； 10、未对纯化水的全性能检测周期进行规定。关键点：

设备是体外诊断试剂生产，必备的硬件要求，也是满足生产质量的基本条件。设备的特性和选型必须与产品特性，生产规模相适应。便于清洁和日常维护。原则：设备的设计、选型、安装、维修和维护必须符合预定的用途，应尽可能降低产生污染，交叉污染，混淆和差错的风险，便于操作，清洁，维护，以及必要时消毒或灭菌。

（1）与生产品种、生产规模匹配，符合预期用途（工艺要求，工艺参数& 质量控制，生产效率等）；

（2）与检验项目要求相适应，如原材料，中间产品，成品包括精度和数量；（3）计量器具及其量程和精度；

（4）直接接触物料或产品的设备、容器具及管道表面及其材质（无毒、耐腐蚀、不与物料或产品发生化学反应/ 粘连、易于清洁，消毒/ 灭菌）；（5）维护、维修（重大维修应再确认）；

（6）状态标示（名称、规格、批号），防止非预期使用；标明清洁状态等，包括主要固定管道表明内容物名和流向。

第四节：文件管理

飞检案例：

1、外来文件的收集和整理不及时，未收集新发布的法规文件和标准，并作为外来受控文件进行管理；

2、无文件分发、回收、销毁记录，或分发记录与实际使用文件版本不一致，或未进行版本控制；

3、记录严重失实，检查生产记录发现，某休假人员在休假期间有签字和日期；

4、记录存在涂改，且未标注更改者姓名和更改日期；

5、查看企业提供的实验室检测培训资料，发现纸张背面为质检室清洁卫生记录；

6、原料入库台账使用WPS 文件，可任意修改，不符合《记录控制程序》要求；未按《风险管理控制程序》的要求对风险管理文件进行存档。关键点：

文件是质量保证体系的基本要素。为保证质量体系的有效运行，良好的文件系统及其记录是不可或缺的。

文件能够有效的避免信息口头交流可能引起的差错，记录是确证产品生产和质量控制的全过程的可追溯。1、文件

（1）质量管理体系文件：包括质量方针和质量目标、手册、程序文件、技术文件、法规要求等（程序文件至少有 26 个）

（2）文件的起草、修订、审核、批准、替换或者撤销、复制、保管和销毁等应当按照控制程序管理

（3）相应的文件分发，替换或者撤销，复制和销毁记录；

（4）文件更新或者修订时，应当按规定评审和批准，能够识别文件的更改和修订状态，防止旧版文件误用；

（5）分发和使用的文件应当为适宜的文本（批准的现行文本），已撤销或者作废的文件应当进行标识，防止误用（除留档备查外，不得在工作现场出现）。2、记录

（1）记录控制程序，包括记录的标识，保管，检索，保存期限和处置等 4 个方面；

（2）每批产品应当有记录，包括批生产记录，批包装记录，批检验记录和产品放行审核记录等。

（3）批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至产品有效期后一年；（4）质量标准，工艺规程，操作规程，稳定性考察，确认和验证，变更等企业重要文件应长期保存；

（5）SOP 要保证操作者在依照实施时尽量少动脑，记录要尽量减少写字内容，尽量打钩；（6）如果使用电子数据处理系统，照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所有的系统的操作程序；

2、策划

应确定了设计和开发各阶段，以及人员职责、评审、权限，以及适合于 每个设计和开发阶段的评审、验证、确认和设计转换活动。

3、风险管理

风险管理贯穿于产品生命周期，必须在产品实现全过程进行风险控制，风险分析。当选用的材料、零件或者产品功能的改变可能影响到医疗器械产品安全性、有效性时，应当评价因改动可能带来的风险。风险管理文件和记录，至少符合以下要求： 风险管理应当覆盖企业开发的产品实现的全过程；

应当建立对医疗器械进行风险管理的文件，保持相关记录，以确定实施的证据； 应当将医疗器械产品的风险控制在可接受水平；

当偏离计划而需要修改计划时，应当对计划重新评审和批准；

研制现场考核，包括研制现场及条件设施，研制过程原材料选择，来源，指标，工艺参数，技术要求，质量标准，使用说明书，试验样品等数据真实，完整，可溯源。

4、设计和开发输出资料至少符合以下要求：

采购信息，如原材料、包装材料、组件和部件技术要求；

生产和服务所需的信息，如产品图纸（包括零部件图纸）、工艺配方、作业指导书、环境要求等； 产品技术要求； 产品检验规程或指导书；

规定产品的安全和正常使用所必须的产品特性，如产品使用说明书、包装和标签要求等。产品使用说明书是否与注册申报和批准的一致； 标识和可追溯性要求；

提交给注册审批部门的文件，如研究资料、产品技术要求、注册检验报告、临床评价资料（如有）、医疗器械安全有效基本要求清单等； 样机或样品；

生物学评价结果和记录，包括材料的主要性能要求。

5、变更

（1）变更是研发过程中固有的部分，应进行记录，变更管理的程度应 随产品研发的不断推进而增强；‘’

（2）任何可能影响产品质量或重现性的变更都必须得到有效控制，包 括但不限于：

原辅料、标签和包装材料、配方或处方、生产工艺； 生产环境、厂房设备公用系统、验证的计算机系统； 质量标准、检验方法、产品有效期/ 贮存条件； 清洁和消毒方法；

产品品种及规格的增加或取消等。

第五节：采购

1、未对原材料进行分类管理；

2、未按企业自定的文件标准进行检验，或检验记录与标准不一致；

3、涉及文件与记录中单位不一致的，未提供两种单位转换关系；

4、企业要求对供方进行定期评价，但评价的频率（时间间隔）未明确规定；

5、对供方的评价内容与文件规定要求的评估内容不一致；

6、标准品配制用主要原材料“ AFU“，无相关质量标准要求；

7、企业在验收准则中，未对原材料（要求储存温度为-20 ±5℃）收货时的温度进行规定。

关键点：

原材料的采购是产品实现过程中的基本要素之一，原材料差异直接影响

最终产品的性能，采购活动控制，制约着原材料的质量，尤其用于产品质 量控制的外购校准品、质控品、质控血清等，应作为采购控制的重点，供

应商稳定，来源具有可追溯性。

1、采购

（1）采购控制程序，明确采购控制程度，包括：流程/ 选择/ 评价/ 再评价准则，原材料供应商审核等；

（2）供方选择原则，控制职责，控制程度，控制方法等，如外购组分如何控制，保证质量，许愿墙约定；

（3）鉴于采购涉及诸多因素，采购控制文件应体现由设计来决定采购；由资质评估来选择采购；由信息统计来监督采购；由采购文件来规范采购，由质量检验来控制采购；

（4）体外诊断试剂主要原材料，通常来源两种方式： 一种是企业自行制备，另一种是外购：

自制的，应当明确制备原理，简单描述指标过程、质量标准和检验数据，如单抗应说明生物源性与免疫原；核酸类产品应有引物、探针的合成、纯化、验证及主要技术指标的要求；

外购的，应当明确供应商，一旦确定不得随意更改；

必须有明确的质量要求和必要的验证。

（5）企业应当建立外购物料清单，建立物料验收质量标准，严格按物料的质量标准进行检验、入库；（6）通常是仓库保管员进行核对厂家（来自合格供方）、核对数量、品名、批号进行外观检验，符合要求后填写请验单，质检部门按规定进行抽样检验，出具检验报告。合格入库，不合格按不合格程序处理。

2、供应商审核，签订质量协议

总局2015 年第1 号通告《医疗器械生产企业供应商审核指南》包括适用范围，审核原则，审核程序，审核要点，特殊采购物品的审核及其他等六部分。

审核原则： 分类管理，质量合规；

审核程序： 准入审核，过程审核，评估管理；

审核要点： 文件审核，进货查验，现场审核。

3、外购标准品、校准品、质控品、生产用或质检用血液

（1）体外诊断试剂注册管理办法，要求单独销售的标准品、质控品需要注册。自制标准品及质控品要有配制规程及记录；

（2）国家食药监械函【2008 】111 号；体外诊断试剂生产企业向医疗机构购买血清，应明确用于科研或对照品，并签订严格的技术协议，明确购买数量，付费要求，签署知情同意书，确保物料的质量和稳定性；

（3）生产用阳性血的问题，法规虽然不许可，但实际实施过程中也都认可，且在 2008 年111 号文件中做了明确规定；

（4）卫生部血制品管理办法要求：血清的控制必须符合国家血制品管理规定；

（5）危险化学品安全管理条例：危险化学品的采购；

（6）麻醉药品和精神药品管理条例：易制毒化学品和精神麻醉类药物的采购；

（7）菌毒株的采购必须符合国家卫生部相关规定。

4、物料的贮存

（1）按照物料本身性质，如固体、液体原料应分开储存或采取相应的避免交叉污染的有效措施；

（2）挥发性物料是否有专库，是否有排风设施等，其他还应考虑温度、湿度，密闭、振动、光线，堆高；

（3）一般应当遵循“先进先出”的原则；

（4）复验是为了保证物料性能稳定，如物料未规定使用期限，企业应当根据物料的稳定性数据确定贮存期限；

（5）贮存期内发现贮存条件变化，可能影响产品质量时，应及时复验，明确复验的流程；

（6）开封进行抽样检验的物料，应进行标识，及早使用。