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药品不良反应信息通报（第54期）关注复方青黛丸（胶丸、胶囊、片）引起的消化系统不良反应
2013年04月12日 发布
编者按：
药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。
本期通报的是复方青黛丸（胶丸、胶囊、片）引起的消化系统不良反应，严重者表现为药物性肝损害和消化道出血。
为使医务人员、公众以及药品生产经营企业了解复方青黛丸（胶丸、胶囊、片）的安全性风险，通报此品种。本通报旨在提醒广大医务人员及患者使用复方青黛丸（胶丸、胶囊、片）时，了解本品可能存在的用药风险，避免或减少不良反应的发生。建议相关生产企业尽快完善药品说明书的安全性信息，加强药品不良反应监测和临床合理用药的宣传，采取有效措施，降低用药安全风险。
关注复方青黛丸（胶丸、胶囊、片）引起的消化系统不良反应
复方青黛丸（胶丸、胶囊、片）由青黛、乌梅、蒲公英、紫草、白芷、丹参、白鲜皮、建曲、贯众、土茯苓、马齿苋、萆薢、山楂、五味子共14味中药组成，具有清热解毒，消斑化瘀，祛风止痒的作用，用于进行期银屑病，玫瑰糠疹、药疹等。
2004年至2012年6月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关复方青黛丸（胶丸、胶囊、片）病例报告344例，不良反应/事件主要累及消化系统、皮肤及其附件、精神系统等，临床主要表现如腹泻、腹痛、肝炎、肝功能异常、头晕等；严重病例报告23例，临床主要表现为药物性肝损害和胃肠出血。
典型病例1：
一女性患者，35岁，因银屑病口服复方青黛丸6g/次，3次/日，用药23天后，患者出现乏力、恶心、腹胀、纳差，小便色黄如浓茶，立即停药并入院就诊。患者于两年前服用该药20天后亦出现上述类似症状，住院29天痊愈出院。本次入院体检：体温37℃，巩膜、皮肤中度黄染，无肝掌及蜘蛛痣，心肺听诊未闻及异常，腹软，肝上界在右第6前肋间，肋缘下触及1.0cm, 质软，无触痛，无腹水征。实验室检查：血清谷丙转氨酶666.4 U/L、谷草转氨酶633.5U/L、谷氨酰转肽酶942 U/L、血清碱性磷酸酶208.8 U/L，凝血酶原时间14s,总胆红素98.21μmol/L，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒学标志均呈阴性；尿常规:尿胆原（+）、胆红素（++）。诊断为药物性肝炎。入院后给予保肝、解毒及降酶药物治疗45天后，痊愈出院。
典型病例2：
一女性患者，56岁，因银屑病口服复方青黛丸6g/次，3次/日，用药9天后，患者出现上腹部胀满、隐痛，伴有柏油样便。患者无肝胆及胃肠病史。立即停药并就诊。体检：心肺听诊未闻及异常，上腹部轻度压痛，无反跳痛，未触及包块。肠鸣音亢进。实验室检查：白细胞7.9 ×10 9 / L，红细胞4.4 × 10 12 / L，血红蛋白138g/L，血小板243 × l0 9 / L , 出血时间1min , 凝血时间3min，大便潜血(++)，胃镜：全胃粘膜充血、水肿，胃体下部、窦部散在糜烂面。停药5天后症状消失，大便潜血转阴性。
鉴于复方青黛丸（胶丸、胶囊、片）可引起肝损害及消化道出血等不良反应，建议患者在医师指导下严格按照说明书用法用量用药,用药期间注意监测肝生化指标、血象及患者临床表现，若出现肝脏生化指标异常、便血及腹泻等，应立即停药，及时就医；孕妇和对本品过敏者禁用，肝脏生化指标异常、消化性溃疡、白细胞低者禁用；建议相关生产企业尽快完善药品说明书的安全性信息，增加或修订警示语、不良反应、注意事项、禁忌、特殊人群用药及药物相互作用等项内容，加强药品不良反应监测和临床合理用药的宣传，采取有效措施降低用药风险。
药品不良反应信息通报（第66期）警惕甲氧氯普胺引起的锥体外系反应
2015年04月24日 发布
编者按
药品存在两重性,它具有治疗疾病的作用,但也存在一定的不良反应。无论是药品上市前审评还是上市后再评价,都需要衡量治疗人群使用药品获得的治疗收益和可能面临的风险,如果治疗收益大于风险,一般认为这个药品是安全的。
药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》面向社会公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。
本期通报为《警惕甲氧氯普胺引起的锥体外系反应》。甲氧氯普胺是一种多巴胺受体拮抗药，可直接作用于延髓催吐化学感受区，同时具有5-HT3受体拮抗药特性以及拟副交感神经药的活性。甲氧氯普胺的常见不良反应是锥体外系反应。近期，国外监管部门提示长期使用甲氧氯普胺可能引发迟发性运动障碍，迟发性运动障碍也是锥体外系反应的一种表现，是一种不可逆的锥体外系反应，目前我国药品不良反应监测数据库未收到典型病例报告。为使广大医务人员，药品生产企业和公众了解该类药品的安全性问题，指导临床合理用药，降低用药风险，本期对该品种可能引起的锥体外系反应进行通报。
警惕甲氧氯普胺引起的锥体外系反应
甲氧氯普胺是一种多巴胺受体拮抗药，可直接作用于延髓催吐化学感受区，同时还具有5-HT3受体拮抗药特性，其适应症包括慢性胃炎，胃下垂以及功能消化不良等引起的腹胀、腹痛、嗳气；胃排空延缓以及糖尿病性胃排空障碍；以及手术、化疗、外伤、颅脑损伤等引起的恶心和呕吐等。目前，我国批准的甲氧氯普胺制剂包括片剂、口服液、注射剂、栓剂等。
2014年国家药品不良反应监测数据库共收到甲氧氯普胺不良反应报告1178例，包括严重不良反应报告86例(7.3%)，共涉及不良反应表现1632例次，其中中枢及外周神经系统损害占31.6%，精神紊乱占15.6%。
一、甲氧氯普胺引起的锥体外系反应
（一）锥体外系反应是甲氧氯普胺常见的不良反应，常见的症状包括局部僵硬、肌肉不随意收缩、抽搐、震颤等，大多数不良反应在用药1天内出现，大剂量用药、静脉给药速度过快、长期用药等均易诱发锥体外系反应。
（二）迟发性运动障碍又称迟发型多动症，是一种不可逆的锥体外系反应，长期使用甲氧氯普胺的患者可能出现迟发性运动障碍。该不良反应的发生率较低，多见于长期（1年以上）接受多巴胺受体拮抗剂治疗的患者，在减量或停服后最容易发生。迟发性运动障碍主要表现为某一肌群的不自主的节律性重复运动，包括口-舌-颊三联症；肢体不自主的重复运动或抽动；以及躯干肌运动不协调等。国外药品监督管理部门近年对甲氧氯普胺可能引起迟发性运动障碍反复进行警示，国家药品不良反应监测据库及文献中疑似病例非常少，未见到典型案例，但鉴于此不良反应不可逆，且对患者生活质量造成影响，需引起重视。
（三）国家药品不良反应监测数据库及文献报道中，儿童使用甲氧氯普胺后出现神经系统不良反应（如锥体外系反应）的构成比显著高于成年人。
典型病例：患儿,女，10岁，因呕吐4次入院就诊，医生检查后，给予甲氧氯普胺注射液 10mg肌注，同时给予甲氧氯普胺片5mg 口服，3次/日，夜晚患者出现嘴角抽搐、双眼频眨、双手抖动症状，复来医院就诊，医生检查：咽稍红，双侧扁桃体II度肿大，无渗出，心肺正常，生理反射存在。医生怀疑为胃复安过量所致副反应，医嘱立即停药，留察，给予安定5mg肌注，补液，呋塞米处理。1小时后症状明显减轻。6小时后，症状消失。
二、建议
（一）医务人员应及时告知患者可能出现的不良反应，密切观察用药后的临床表现，如出现局部僵硬、肌肉不随意收缩、抽搐、震颤等症状时，应及时就医。
（二）儿童及老年人中应谨慎使用甲氧氯普胺，并密切监测锥体外系反应。处方中应注意用药剂量，连续用药时间不宜过长。
（三）药品生产企业应当加强药品不良反应监测，及时更新相关的用药风险信息如不良反应、注意事项等，以有效的方式将甲氧氯普胺的风险告知医务人员和患者，加大合理用药宣传，最大程度保障患者的用药安全。
药品不良反应信息通报（第64期）警惕阿德福韦酯的低
磷血症及骨软化风险
2014年12月08日 发布
编者按：
药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。
本期通报的是阿德福韦酯引起的低磷血症及骨软化的风险。阿德福韦酯2005年在我国上市，有片剂和胶囊两种剂型，临床上用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。国家药品不良反应监测数据库分析提示，阿德福韦酯在长期使用后可引起低磷血症及骨软化，骨软化主要是非矿化的骨样组织增生，骨质软化，而产生骨痛、骨畸形、骨折等一系列临床症状和体征。由于阿德福韦酯引起的骨软化发生周期长，病程进展缓慢，临床医生和患者对此风险存在认识不足的现象。
为使医务人员、药品生产、经营企业以及公众了解阿德福韦酯的安全性问题，特以专刊形式通报此品种。本通报旨在提醒广大医务人员和患者在使用阿德福韦酯的治疗过程中，应常规监测肾功能和血清磷，如出现骨痛、行动困难、骨折等骨软化症状时应及时停药并进行相关治疗。相关生产企业应加强药品不良反应监测和临床用药安全的宣传，采取有效措施，减少严重药品不良反应的发生。
警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化的风险
阿德福韦酯于2005年在我国上市，有片剂和胶囊两种剂型，临床上用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。国家药品不良反应监测数据库分析提示，阿德福韦酯在长期使用后可引起低磷血症及骨软化。骨软化主要是非矿化的骨样组织增生，骨质软化，而产生骨痛、骨畸形、骨折等一系列临床症状和体征。
一、国家药品不良反应监测数据库情况
2004年1月1日至2014年6月30日，国家药品不良反应监测据库中有关阿德福韦酯的病例报告共计1268份，不良反应/事件累及系统主要为胃肠系统损害、皮肤及其附件损害、神经系统损害、全身心损害等。其中严重报告91份，占总报告数的7.18%。严重病例报告中主要不良反应表现为肌酸磷酸激酶升高、低磷血症、肾功能异常、范可尼综合征、骨软化等。
国家药品不良反应监测数据库中共检索到阿德福韦酯引起骨软化的不良反应报告21份，首例骨软化的病例是2011年4月报告的，大多数病例（18例）均在2012-2013年间收到。21例发生骨软化的患者中，4例为女性，其余17例均为男性；患者平均年龄为53.15岁，最小年龄患者为29岁，最大年龄患者为69岁。不良反应均在说明书推荐治疗剂量10mg/d时发生。不良反应除骨软化外还表现为肾小管酸中毒、肾小管病变、范可尼综合征、骨折等，并均伴有血磷降低。阿德福韦酯引起的骨软化多在用药3年后发生，用药3-7年期间发生的病例数占80.95%，仅有1例发生在用药2年半后，也有患者在用药9年后发生。
21例患者中，有12例患者不良反应症状好转，6例未好转，1例有后遗症，2例不详。未好转患者中，5例患者停用了阿德福韦酯并进行治疗，截止上报时患者症状仍未好转，另外一例患者仍继续服用阿德福韦酯，同时应用相关药物治疗，截止上报时患者症状仍未好转；1例报告有后遗症的患者表现为活动受限，但服用相关药物治疗后骨痛症状已有所缓解。
典型病例：患者男，41岁，有家族肝病史。2007年7月开始服阿德福韦酯，10mg/日。2009年9月，患者无明显诱因出现足跟、右侧肋骨疼痛，当地医院先后诊断为跟腱炎、肋软骨炎，服用非甾体抗炎药对症治疗。
2010年11月患者右侧肋骨疼痛加重，血生化示：血磷0.51mmol/L，未引起重视，继续服药。2011年12月8日复查血生化：血磷0.37mmol/L，肌酐94.6umol/L，尿酸 68.8umol/L，β2微球蛋白0.34mg/dl，肝功能及肌酶指标均正常。
2012年1月10日，患者停用阿德福韦酯，改为口服恩替卡韦分散片。2012年2月14日复查血生化：磷0.76 mmol/L，肌酐96umol/L。但疼痛症仍加重，且全身乏力，行走需扶杖。夜间平躺时疼痛加剧，疼痛发作时引起阵发性全身抽搐，患者痛苦难忍，大剂量服用镇痛药缓解症状。遵医嘱给予补磷、补钙治疗。
2012年3月19日，复查血生化：血磷0.71mmol/L，仍偏低，其余正常，但补磷治疗后，患者自感体力明显好转，可以脱离支撑物缓慢步行200-300米距离，体重较用药期间最低体重增加10公斤左右。2012年6月，在停用阿德福韦酯5个月后，患者可正常从事日常活动。
二、阿德福韦酯导致骨软化的作用机理
阿德福韦酯对近端肾小管有直接的毒性作用，严重时可导致肾小管上皮细胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，导致低磷血症。磷对骨代谢有影响，磷酸盐的减少会导致骨细胞结构和功能的异常，从而导致骨质软化症。肾小管酸中毒时肾小管不能正常交换氢离子，碳酸盐丧失，引起低钠、低钾性酸中毒并伴有尿液碱化，亦可导致骨质软化症的发生。
三、建议
1、阿德福韦酯引起的骨软化发生周期长，病程进展缓慢，多为长期用药后发生，一般发生时间为3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能会发展为骨软化症，主要表现为骨痛、行动困难、骨折等，临床医生应充分了解该药物不良反应并及时识别，采取停药或相关对症治疗等措施。患者使用阿德福韦酯时，应常规监测肾功能和血清磷。
2、相关生产企业应修改完善药品说明书相关内容，加强药品不良反应监测和临床用药安全的宣传，确保产品安全性信息及时传达给患者和医生，以减少和防止严重药品不良反应的发生。
阿德福韦酯治疗引起低磷血症及骨软化风险的问答
1、阿德福韦酯是用来治疗哪种疾病的？
阿德福韦酯在临床上用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
2、骨软化主要有什么症状？
骨软化是以新近形成的骨基质矿化障碍为特点的一种骨骼疾病。其结果是导致非矿化的骨样组织堆积、骨质软化，从而产生骨痛、骨畸形、骨折等一系列临床症状和体征。早期表现为腰酸腿痛、行走障碍、四肢无力、骨痛、体重减轻等。阿德福韦酯引起的骨软化常伴有血磷降低。
3、阿德福韦酯引起的骨软化有哪些特点？
阿德福韦酯引起的骨软化发生周期长，病程进展缓慢，多为长期用药后发生，一般发生时间为3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能会发展为骨软化，主要表现为骨痛、行动困难、骨折等。但如果医生和患者能了解此不良反应并及时识别，采取停药或相关对症治疗等措施，患者的预后良好。
4、阿德福韦酯引起的骨软化的发病机理是什么？
阿德福韦酯对近端肾小管有直接的毒性作用，严重时可导致肾小管上皮细胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，导致低磷酸血症。磷对骨代谢有影响，磷酸盐的减少会导致骨细胞结构和功能的异常，从而导致骨质软化症。肾小管酸中毒时肾小管不能正常交换氢离子，碳酸盐丧失，引起低钠、低钾性酸中毒并伴有尿液碱化，亦可导致骨软化症的发生。
5、使用阿德福韦酯时需要注意些什么？
医生应告知患者在服用阿德福韦酯时可能出现的低磷血症及骨软化，嘱其定期监测肾功能和血清磷。如果出现血磷降低、腰酸腿痛、行走障碍、四肢无力、骨痛、骨折等症状，请及时就医。
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