缓释、控释制剂_缓释控释制剂

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缓控释制剂研究进展

药学0702 邓超 2301070225

摘 要；文章主要通过参考各种文献，对缓释、控释制剂的特点、当前发展情况及目前所面对的问题和前景做一个简单的概括。

关键词；缓释制剂 控释制剂 微囊 渗透性 骨架型结构

一、缓控释制剂的特点及现状

缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的目的，其中药物的释放主要是一级速度过程；控释制剂系指药物在预定的时间内以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内，狭义的控释制剂系指药物在预定的时间内以零级或接近零级速度释放的制剂【1】中国药典将其定义为“系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24 h用药次数应从3～4次减少至1～2次的制剂”，并采用零级释放动力学方程来进行控释制剂释放动力学拟合【2】

缓控释制剂作为第三代药物制剂。能明显降低药物的不良反应。维持较长时间的体内药物有效浓度，克服频繁给药的弊端．减少用药的总剂量。从而大大提高患者服药的顺应性【3】。

缓控释制剂应用历史已久，传统医学认为蜡丸作用缓和而持久，是最早的一种缓释制剂。国外从20世纪50年代末开始研究缓释控释制剂，70年代以后，国外一些大型制药公司研制和生产取得了很大突破。至今已有40多年历史。适宜于制成缓控释制剂的药物范围广泛：(1)首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂；(2)一些半衰期很短或很长的药物；(3)抗菌类药物；(4)一些成瘾性药物制。每日给药1~2次的制剂，便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用，避免耐药性的产生。在口服固体缓控释制剂中，典型的给药系统包括骨架片、渗透泵制剂、多单元给药系统等几大类别。这几类制剂是口服缓控释制剂的研究热点和主流．也是与生产应用结合最为紧密的制剂类型【4】。

二、主要制备工艺

缓释、控释制剂主要有骨架型和贮库型两类。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓释、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓释、控释制剂。两种类型的缓释、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。2.1、溶出原理

①制成溶解度小的盐或酯 ②与高分之化合物生成难溶性盐 ③控制粒子大小 2.2、扩散原理

①包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。该类制剂也可以一部分小丸包衣，一部分小丸包以不同厚度的衣层，以形成不同释药速度小丸，根据需要以一定比例组成缓释制剂。Guo等【5】以玉米蛋白为薄膜包衣材料对硝苯地平片进行包衣。所制得的硝苯地平缓释片体外释放缓慢。符合零级动力学方程；其缓释原理是玉米蛋白在释放介质中迅速形成一个网格状胶质层。可阻止片芯的崩解，溶剂逐渐透过网状角质层溶解药物，将药物缓慢溶出。

②制成微囊：微囊是利用天然的或合成的高分子材料将固态或液态药物包裹成药库型的结构，通过使用具有缓释性能的载体做囊材以实现药物的缓慢释放。李柱来等【6】利用复凝聚法制备了硝苯地平微囊。其工艺为处方量的5％明胶溶液、5％阿拉伯胶溶液与硝苯地平做成混悬液，在55℃下用5％醋酸调pH至4．0，此时明胶和阿拉伯胶所带的电荷相互中和，析出形成聚微囊．再在37℃下用甲醛溶液固化，就得到了硝苯地平微囊；体外溶出实验表明该微囊具有较好的缓释作用。

③制成不溶性骨架片剂：骨架型技术是将药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压片制成骨架片。其药物分散在多孔和无孔的材料中．通过各种机理(溶解、溶蚀和孔道扩散)缓慢释放药物。常见的缓控释骨架片可分为溶蚀型、亲水凝胶墅、不溶型骨架片。

2.3、渗透压原理：利用渗透压原理制成的控释制剂是一种以药片内外的高渗 透压差为推动力。使药物以零级速率释放的技术。现以口服渗透泵片剂为例说明其原理和构造：片芯由水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物，例如醋酸纤维素，乙基纤维素或乙烯-醋酸乙烯共聚物等包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能。一端壳顶用适当方法开一细孔。当渗透泵片与水接触后，水即通过半渗透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，加之高渗透压辅料的溶解，可使药物饱和溶液由细孔持续流出，其流出量与渗透进膜内的水量相等，直到片芯内药物完全溶解为止【7】Liu等研制了硝苯地平夹芯渗透泵片。片芯有3层。中闻层是PEO构成的推动层。药物层由硝苯地平、渗透剂Ka组成。醋酸纤维素为膜材，用激光在渗透片上下各打一个小孔；当释药小孔的孔径为O．50～1．41mm时，药物的释放速率最佳，制得的渗透泵片可恒速释药达24h之久．且具有良好的零级释放特性【8】。Liu等用不完全(凹口)型包衣技术制备了硝苯地平双层渗透泵片，其原理是双层渗透泵片由药物层和推动层组成，在压制的过程中，调整压片机的上冲头。使制得双层片的含药层中闻存在一个小凹口，而后用半透膜进行包衣。凹口的底部虽然可以被包衣，但凹口边缘很难被完全包衣，这样就在含药层的凹口处形成了一个极小缝隙．此缝隙相当于用激光打孔所形成的小孔。在释放介质中药物会在渗透压的作用下从此细缝中缓慢释放。

2.4、离子交换作用：由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物释放出来。

三、研究实例【9】

去甲斑蝥素为斑蝥属昆虫南方大斑蝥（mylabris phalerata pall）和黄黑小斑蝥（m.cichorii l.）的虫体所含斑蝥素的合成衍生物，具有较强的抗肿瘤活性，且抑瘤谱广，对原发性肝癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、肺癌，小鼠肉瘤S-180和宫颈癌，U14皮肤癌等均具有较好的治疗作用【10】。但因其不溶解于水，无法通过静脉注射途径用药，且给药多为一次相对大剂量冲击疗法（one-shot），对机体产生较为明显的毒副作用。同时由于药物的半衰期仅为数十小时，血药浓度迅速衰减，使局部血药很快便不能达到理想的有效治疗水平。针对上述问题，我们采用先进的纳米控释技术，选择生物相容、可降解的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA）材料作辅料，以超声乳化法和去溶剂固化法制成去甲斑蝥素纳米控释抗肿瘤药物静脉制剂【11】，完成相关抗肿瘤动物实验，以期将来成功应用于临床肝癌、肺癌等肿瘤的治疗 3.1、体外载药释放试验 量取500ml含0.1%SDS(助溶剂)的双蒸水溶出剂，准确量取并加入2.0ml含纳米载药粒子水针剂(去甲斑蝥素有效载药量4.99mg)在0、1、8、18、24、48小时和第4~15天分别取样，以测定制剂在体外释放速度和程度。具体方法：温度控制37℃±0.5℃，振摇速度：转数80次/分。每次准确吸取溶出溶液1ml，立即经0.22μm微孔滤膜滤过，稀释40倍后以HPLC方法测定并及时补充所耗的溶剂。标准曲线的绘制，其中标准溶液的配制：以双蒸水(用含0.1%SDS助溶剂)作为溶剂，准确配制100mg/ml的去甲斑蝥素贮备液，并稀释至1.6、3.2、6.25、12.5、25.0、37.5、50.0、100.0μg/ml色谱条件，同载药率测定方法的色谱条件。

3.2、去甲斑蝥素纳米粒子体外释放测定结果：纳米包载药物在模拟体内生理环境条件下，在48小时左右达到较高(峰值)的释放度，并可持续有效释放10天以上。以上结果表明：每4.99mg载药纳米粒子平均每日释放去甲斑蝥素0.416，释放可维持12天，相对峰值出现在测试第二日，为稳态值2.76倍，无显著爆破释放现象出现。

3.3、体外载药制剂抑瘤实验 采用MTT方法进行评价。根据预试验结果，按每孔500细胞接种SMMC-7721细胞株(由天津市肿瘤研究所提供)于24孔板孔中(2ml培养液/孔)。当细胞生长进入对数生长期后，加入试验用药50μl，作用4小时后，从每孔中吸弃1.7ml培养液上清，回加0.7无血清1640，接着加入MTT液，50ml/孔。继续培养4h。培养结束后每孔加入1ml酸性异丙醇。用巴斯德吸管吹打混匀，使蓝紫色结晶完全溶解。将溶解液移入比色杯中，用721分光光度计，以570波长测定光密度值。实验分组包括培养对照组：肿瘤细胞株培养，不加任何药物。阳性对照组：裸药组配制浓度为40.0μg/ml(含0.1%SDS助溶剂)；溶剂对照组：生理盐水＋0.1%SDS；实验组分为：各组释放液均含0.1%SDS助溶剂，并以相当于纳米制剂2.0mg/20ml药物浓度为供预释放的初始浓度(根据是体外释放测定曲线)。A、预释放组：用棕色释放瓶预先无菌振摇释放48小时，以0.22μm膜过滤；B、未预释组：不经任何预先药物释放，直接以纳米药物制剂进行实验组(预释放48小时应可以有效释放出40%的包载药物，与对照组浓度一致)。

3.4、体内抑瘤试验方法 实验1，用H-22肝癌，主要研究药物制剂工艺(不同载药率)及给药途径对H-22肝癌抑制作用的影响。昆明小鼠80 只，雌雄各半，每组为10只，按照抗肿瘤新药药效学指导原则，方法采用瘤细胞异位(前肢右腋下)接种法接种H-22H（HepA腹水型转实体瘤）（由天津市医药科学研究所肿瘤研究中心提供）肝癌肿瘤动物模型。接种后次日将动物随机分为8组（雌雄数相等），实验组以对应给药途径和频度给予“制剂A（载药率33.3%）”和“制剂B(载药率50.0%)”，给药总剂量相同(实验用纳米包载药物为均匀淡白色浊液，每1ml制剂含2.5mg有效药物)裸药阳性对照组给予未包载药物；阴性对照组给予相应的溶剂生理盐水NS＋0.1%SDS。各组分别给药7天，于停药24小时后处死动物，称体重，解剖剥离瘤块，称瘤重。

实验2，LA795肺癌，主要研究药物不同剂量对LA795小鼠肺腺癌(由天津市医药科学研究所肿瘤研究中心提供)生长抑制作用的影响。实验动物为T739小鼠，购自中国医学科学院肿瘤研究所动物室。实验方法同实验1。实验分组：动物共50只，随机分为5组：阴性对照、裸药对照及纳米高-中-低剂量组(各组给药的途径和频度相同)，研究药物作用的量-效关系。其中裸药组的剂量设定同实验组中剂量(实验用纳米控释粒子为淡白色乳浊液，每1ml制剂含3.0mg有效药物)。

3.5、体内药效实验实验结果 各实验组及裸药组肿瘤抑制率与对照组比较均有显著（或非常显著）的统计学差异，表明两种制剂的腹腔和静脉给药途径均有良好的抑制作用，而两者之间没有表现出显著差异，仅制剂B的静脉途径两次给药组略优于腹腔三次给药组，是否提示静脉途径略优于腹腔途径有待进一步考察（制剂A结果并无显著差异）。研究结果还表明：静脉途经并无“特殊毒性”。纳米包载药物制剂表现出显著的药物控制释放，制剂A在1、3、6日给药效果已达最佳，而制剂B两次给药效果优于三次给药，主要是由于制剂工艺不同的原因，使其相对控释时间较制剂, 明显延长，所载药物在第8天实验观察结束时无法完全释放所致。证实了制备工艺对制剂控制释放性能的影响作用。以上结果表明：以裸药每日给药组作为阳性对照组，纳米控制释放制剂在不同剂量均表现出明显的肿瘤抑制作用，并且显示了良好的药物量-效关系，纳米制剂的高剂量组未表现显著药物毒性。纳米制剂的中剂量组与裸药组治疗用药总剂量相当，但该控释制剂（相当于实验1中制剂A在1、4、7日分三次给药效果已达到甚至超过对照每日给药组抑瘤效果，可初步肯定制剂的有效控制释放性能，并推断其体内有效控释时限在5-8天范围（与体外实验结果相吻合）。

缓释控释制剂是近来发展较快的一种剂型，其优点明确，用药方便，使其成为研究开发的热点，目前缓控释制剂正以其独特的优势在药学领域蓬勃发展，随着药物制剂关键技术和药物新剂型研究的发展，缓控释制剂已不仅是控制药物的释放速度，而是逐渐形成定位、定时、定速释放等针对性更强的各个研究分支。可以预计，缓控释制剂必将在防病和治病中发挥更大的作用。随着科学技术的飞速发展，各学科之间相互渗透、互相促进，新辅料、新材料、新设备、新工艺的不断涌现和药物载体的修饰、单克隆抗体的应用等，更有利于缓释、控释给药系统的发展与完善。研制有效适用的缓释、控释新剂型并制备成高质量的制剂是现代医药工作者重要而艰巨的任务。

四、参考文献

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