类风湿性关节炎肾损害 刘莎_类风湿性关节炎肾损害
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类风湿性关节炎肾损害
RA肾损害既可由RA疾病本身，也可由治疗药物的副作用引起，临床类型包括RA原发性肾损害、血管炎、继发性肾淀粉样变和药物性肾损害等。RA肾损害并非少见，其确切发生率尚不清楚。文献报道为20％～100％不等。化验分析
1.血常规
常有轻度贫血及血小板增高，尤其在病情活动时更为明显。发生肾功能不全时可出现贫血加重。
2.尿常规
可有血尿、不同程度的蛋白尿、管型尿及无菌性白细胞尿等。3.血生化检查 肾功能和肾小球滤过功能常有轻度损害，偶有严重损害。服用NSAIDs类药物和发生肾功能不全患者尿酸也可升高。
4.免疫学检查
① 类风湿因子（RF）RF是抗人或抗动物IgG Fc片段上抗原决定簇的特异性抗体。常见的有IgG、IgA、IgM和IgE型。IgM型主要见于RA、干燥综合症、混合性冷球蛋白血症和一些传染病。通常RF阳性的患者病情较重，RF可能与关节破坏的免疫反应有关。
② 免疫球蛋白电泳 常见血清白蛋白降低，球蛋白增高。免疫蛋白电泳显示IgG、IgA及IgM增多。
③ 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）ANCA是血管炎的标志物，核周ANCA阳性者易发生RA肾损害。有时RA血管炎仅局限于肾脏，故对于伴有发热、体重下降等结缔组织疾病表现、肾损害及尿检异常等RA患者应经常检测ANCA。
④ 抗核抗体（ANA）ANA在RA的阳性率约10%～20%。
⑤ 补体 血清补体水平多数正常或轻度升高，重症者及伴关节外病变者可下降。
5.血沉（ESR）及C反应蛋白（CRP）RA患者处于疾病活动期时，常常伴有ESR增快和血清CRP阳性。所以，这两项实验室检查对评价RA的病情有一定帮助。
6.肾脏超声 大部分RA患者为双肾的超声正常，某些患者可见双肾实质回声增强，血流阻力增高或肾结石。急性肾功能不全可出现双肾增大，慢性肾功能不全晚期可发生双肾萎缩。
7.X线 早期RA患者的关节X线检查可无阳性发现。关节部位骨质疏松可以在起病几周内即很明显。关节间隙减少和骨质的侵蚀，提示关节软骨的消失，只出现在病程持续数月以上者。半脱位，脱位和骨性强直为更后期的现象。当软骨已损毁，可见两骨间的关节面融合，丧失原来关节的迹象。弥漫性骨质疏松在慢性病变中常见，并因激素治疗而加重。无菌性坏死的发生率特别在股骨头，亦可因用皮质类固醇治疗而增多。
8.肾小管功能检查
24小时尿电解质，尿酸化功能（氯化铵负荷试验、可滴定酸等），24小时尿比重，尿渗透压，血、尿β2微球蛋白，尿NAG酶。小管间质性肾炎随着小管功能减退，可出现尿钾、尿钠排泄增多，肾小管酸中毒，尿比重和尿渗透压的变化。血β2微球蛋白可以自由通过肾小球，在近端肾小管全部被重吸收，尿β2微球蛋白含量增多，则表明近端肾小管重吸收功能受损。尿NAG酶则是肾小管损伤的早期指标。
9.肾活检 可确定肾损害的程度、类型，指导治疗，减少RA导致慢性肾衰竭的发生。基本诊断
1.RA的诊断
① 晨僵至少1小时，持续至少6周。② 3个或3个以上的关节炎肿胀持续至少6周。③ 腕关节、掌指关节或近侧指间关节肿胀6周或以上。④ 对称性关节肿胀。⑤ 类风湿结节。⑥ RF阳性。⑦ 手及腕部前后位的X线摄片有骨质侵蚀或骨质疏松。符合以上7项中的4项即可诊断RA。
2.肾损害的诊断
当风湿性关节炎患者出现包括蛋白尿、镜下血尿、无菌性白细胞尿、肾小管功能损害（如低钾性酸中毒、夜尿增多、尿酶及尿内微量蛋白增高等）及进行性肾功能减退，应考虑RA肾损害。RA肾损害起病隐匿，早期可无临床表现，甚至只能在肾活检时发现肾的病理改变，早期易误诊为尿路感染及漏诊。
RA患者常无明显急性肾功能损害的表现，在较长的RA病例中，可能因某种诱因导致病情迅速发展为慢性肾功能不全甚至尿毒症。有许多因素可使RA患者的肾脏受损，其中以治疗药物、淀粉样变性、血管炎最为常见。临床类型/临床分期
RA肾损害主要包括以下方面：RA原发性肾损害、血管炎、继发性肾淀粉样变和药物性肾损害等。
1.RA原发性肾损害:
① 系膜增生性肾小球肾炎（MSPGN）MSPGN最为常见，约占RA肾损害的1/3以上。患者多表现为镜下血尿伴或不伴有蛋白尿，少数表现为肾病综合征（nephrotic syndrome, NS），肾功能不全较为少见。肾脏病理表现为系膜细胞增生，基质增多，肾小球基底膜无明显变化，免疫荧光可见系膜区IgA和（或）IgM、C3颗粒状沉积，也可免疫荧光全部阴性，电镜下可见系膜区电子致密物。
② 膜性肾病（MN）RA原发性MN与继发性MN之比约为1:2～1:4。RA原发性MN临床表现为NS、持续性蛋白尿和/或血尿。病理表现为肾小球基底膜增厚，晚期可见系膜基质增多，毛细血管腔闭塞，免疫荧光可见上皮下免疫复合物沉积，以IgG为主。
③ 膜增生性肾炎（MPGN）和新月体肾炎 RF免疫复合物沉积引起系膜细胞增殖及内皮细胞反应增强可导致MPGN，但RA引起MPGN报告较少。由于体液及细胞免疫异常导致肾小球免疫复合物沉积，故RA也可伴有新月体肾炎，可突发肾功能不全，新月体形成 免疫荧光可见IgG，IgM，C3颗粒状沉积于肾小球周围。
2.血管炎
约24％的患者可有类风湿性血管炎引起的肾损害，多发生在侵蚀性关节炎及有显著结节形成的病人中。肾脏受累临床上可出现高血压、血尿和蛋白尿，少数表现为NS、急性肾衰竭。病理表现为肾小血管节段性坏死，肾小球弥漫性细胞增生以及新月体形成，肾小管萎缩坏死，肾间质水肿。晚期肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化。大部分免疫荧光免疫复合物阴性。约20%电镜下可见细小散在的电子致密物。类风湿性血管炎肾外表现包括皮肤溃疡、神经病变、脾大、皮下结节、指甲和指趾的梗死、高滴度的RF和低补体血症等，血清可有p-ANCA阳性。
3.继发性淀粉样变
20%长期严重的RA患者可并发继发性淀粉样变。淀粉样变肾病均有不同程度的蛋白尿，1/3～1/2表现为NS，易并发肾静脉血栓，晚期可出现高血压及氮质血症，肾外表现还有肝脾肿大、肝功能减退等。肾脏病理表现为肾小球体积增大，淀粉样物质在肾小球基底膜及系膜区、肾小管间质和血管处沉积，基底膜增厚，晚期毛细血管腔阻塞。刚果红染色阳性。免疫荧光检查可见较弱的免疫球蛋白和C3在肾小球毛细血管壁、系膜区、肾小管壁和间质小动脉壁沉积。电镜下可见系膜区和基底膜有特征性的无分支的排列紊乱的淀粉样纤维结构。RA淀粉样变可与MN同时或先后发生，也可与系统性血管炎和新月体肾炎同时发生。
4.药物性肾损害
① 继发于非甾体抗炎药（NSAIDs）的肾损害
NSAIDs肾损害表现为可逆性急性肾衰、伴或不伴NS的小管间质性肾炎、肾乳头坏死及MN等。小管间质性肾炎常有血尿、白细胞尿和蛋白尿，可合并NS及肾功能衰竭。早期肾小管功能减退，夜尿增多，肾小管酸中毒，无菌性脓尿，伴有肉眼血尿的肾绞痛。晚期肾浓缩功能明显下降，肾性失钠，高氯性酸中毒，尿路感染，肾结石，肾乳头坏死，高血压、肾衰等。NSAIDs小管间质性肾炎预后良好，几乎所有的早期患者在停药后肾功能恢复、NS缓解。对合并NS及肾活检显示广泛炎细胞浸润者，糖皮质激素可获良好疗效。终末期肾衰及未完全停用NSAIDs者则预后较差。伴难治性高血压、高尿酸血症、尿路梗阻、局灶性肾小球硬化者在停用NSAIDs后肾功能也常缓慢恶化，预后不佳。NSAIDs引起的MN发病快，停药后临床缓解需要10～40周，一般不会复发。
② 继发于青霉胺的肾损害
青霉胺治疗时间越长，剂量越大，越易出现肾损害。蛋白尿一般发生于青霉胺开始治疗后4～18月。青霉胺用量>500mg/d易出现蛋白尿，严重者出现NS。发生NS，主要病理表现为MN。青霉胺也可引起MSPGN、新月体肾小球肾炎和狼疮样表现。电镜下可见上皮细胞足突间免疫复合物（含有IgG和C3）。停药，必要时服用小剂量泼尼松，蛋白尿很快消失。
③ 继发于金制剂的肾损害
金制剂治疗RA较易发生蛋白尿、血尿，但较少发生NS，主要病理表现为MN。电镜下可见上皮细胞足突间免疫复合物（含有IgG和C3）。停用金制剂并使用糖皮质激素数月后，蛋白尿、血尿可改善或缓慢消失。
④ 继发于环孢素A（CsA）的肾损害
CsA相关性肾病分为急性CsA相关性肾病和慢性CsA相关性肾病。急性CsA相关性肾病的临床表现为急性可逆性肾功能衰竭、溶血性尿毒症综合征、动静脉栓塞等，病理可见急性肾小管坏死、肾间质充血水肿，肾小球轻度系膜基质增生。慢性CsA相关性肾病一般发生于应用CsA 1年以上者，表现为蛋白尿、高血压及渐进性肾功能衰竭，病理可见肾小管变性萎缩，肾间质纤维化，局灶性肾小球硬化。慢性CsA相关性肾病预后与肾功能异常的持续时间有关。
总之，虽然肾脏受累的确诊诊断来自肾活检病理诊断，但患者的临床表现和实验室检查也往往有助于鉴别诊断。例如RA患者发生肾功能不全主要见于肾脏淀粉样性和NSAIDs肾损害，一般很少见于MN和MSPGN。血尿主要见于MSPGN。无应用金制剂、青霉胺和NSAIDs的病史，MN的可能性比较小。而继发性淀粉样变性则主要见于长期慢性、活动性的RA患者。鉴别诊断
1.本病应排除其它结缔组织病所致的肾损害，如系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和风湿性关节炎等，还应除外原发性小血管炎、痛风等所致的肾损害以及乙肝病毒感染等。2.需与原发性肾脏疾病鉴别，后者以肾脏疾病表现为突出，而关节症状和体征不明显，RF、AKA等常阴性。发病机制
① RA可合并肾淀粉样变
在RA组织损伤或免疫炎症持续存在时，血清淀粉样蛋白水平显著升高，并在酶作用下，裂解为淀粉样蛋白A，持续沉积于组织内形成继发性淀粉样变性病。此外，淀粉样蛋白A降解下降在淀粉样变性病发生、发展中也有一定作用。
② 非特异性炎症因子刺激机体发生免疫反应产生大量的抗体，诱发免疫复合物形成，沉积于组织中即可引起炎症反应和免疫病理损伤。同时组织破坏释放的抗原物质可刺激机体免疫系统，产生自身抗原，从而形成恶性循环，加重肾损害。
③ 某些药物，如NSAIDs、金制剂、青霉胺、止痛剂、抗生素、免疫抑制剂等，可导致药物性肾损害。NSAIDs通过肝肾细胞内氧化酶系统形成的活性产物引起肾细胞的氧化损伤，抑制肾前列腺素合成，引起肾血流下降，造成髓质乳头缺血。此外NSAIDs 还通过直接毒性作用、低氧和高渗透压使髓质易受损伤等。金沉积于近端及远端肾小管，引起小管间质性肾炎。损伤的小管上皮细胞释放出抗原，引起自身抗体产生，形成免疫复合物，沉积于肾小球上皮下，可引起MN。CsA可引起肾血管收缩、肾小球滤过率下降，还可直接引起肾小管细胞损伤。青霉胺较易引起MN，可能原因为青霉胺作为半抗原沉积于GBM上，引起免疫复合物肾炎。
治疗原则
RA的治疗以对症止痛，延缓关节进展，防治并发症为原则。RA肾损害的治疗应是在治疗原发病的同时，保护肾功能，延缓肾功能进展，根据临床及病理类型制定合理的治疗方案。治疗办法
1.治疗原发病。RA治疗的一线用药为NSAIDs类，在疾病发作期使用能达到非特异性抗炎、消肿和止痛的作用。二线用药如甲氨蝶呤、雷公藤多苷和爱若华等，亦为改变病情药，起作用时间缓慢，可延缓和改善疾病的发展和预后。三线用药为激素，在疾病的发作期，尤其是关节肿胀疼痛明显时，短期小量使用，可取得较好疗效。此外，还应补充钙剂、骨代谢调节剂等抗骨质疏松治疗。关节肿胀明显时，可进行关节腔穿刺等。
2.确定引起肾损害的病因。如属NSAIDs、金制剂或青霉胺等药物所致，应立即停用这类药物。防治CsA相关性肾病应合理掌握CsA用量，监测CsA血药浓度，随访肾功能，应用钙通道阻滞剂减少CsA肾毒性，增加CsA的免疫抑制效果;合用小剂量1,25(OH)2D3，减少CsA用药剂量，维持免疫抑制功能，从而降低CsA肾毒性。
3.RA所致的肾小球肾炎可用皮质激素或联合环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素或雷公藤总苷治疗。临床表现为NS时应根据病理类型进行激素联合免疫抑制剂冲击治疗。这些药物可使部分患者蛋白尿消失，对RA的关节肿痛亦有效。对于重症RA合并肾小球肾炎，近年报道可溶性基因重组肿瘤坏死因子α-受体拮抗剂有有效。
4.血管炎可用泼尼松、环磷酰胺或硫唑嘌呤、血液透析或血浆置换改善病情，短期疗效较好，长期疗效仍有待提高。但由于血浆置换只能清除血循环中的致病活性物质，清除后数日又可恢复原水平，故应同时加用激素及免疫抑制剂。
5.淀粉样变肾病暂无特异治疗，一般会发展至慢性肾衰。激素和免疫抑制剂治疗RA淀粉样变NS效果不佳，也可试用苯丁酸氮芥或二甲亚砜治疗。后者可使淀粉样纤维溶解，减轻蛋白尿，改善肾功能。
6.小管间质性肾炎除停用NSAIDs、还应保持尿量在2L以上，以降低NSAIDs在肾髓质处浓度和防止感染，慎用利尿剂，控制高血压和尿路感染。出院诊断
出院诊断应包括原发病（RA）的诊断及继发于该种疾病的肾损害（RA肾损害）的诊断，及肾损害的临床类型（如NS），如考虑肾损害与某种RA治疗药物明确有关，还应注明药物名称。此外诊断还应包括肾功能受损程度、病理诊断及是否有合并症等。预后评估
影响RA预后的因素 ①性别：男性患者预后较好；②疾病的活动性：滑膜炎持续活动者预后不佳；③关节外表现：有关节外的临床表现的患者预后不佳；④RF持续阳性和抗环瓜氨酸肽（抗CCP抗体）阳性者预后较差；⑤ 组织学指标：滑膜衬里层越厚，预后较差；⑥影像学发现关节滑膜增厚和关节骨质破坏越显著者，预后越差；⑦功能评估：关节功能较差者，预后较差；⑧其他如文化水平、遗传学等。
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