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科研开发部 2013年9月

一．我公司在研课题的国内外进展

1.成人剂量型流行性感冒病毒裂解疫苗的稳定性研究

国际检验医学杂志

2013年12期 作者单位 ：1.中国医学科学院

2.北京协和医学院医学生物学研究所 3.云南省重大传染病疫苗研发重点实验室

摘要：

目的：了解疫苗在不同温度和不同时间存放的质量变化,为研制安全有效的流感疫苗提供依据.方法 将流感疫苗放置在4 ℃和37 ℃进行长期稳定性和加速稳定性试验,不同存放时间点测定流感病毒血凝素(HA)含量及各项质量指标.结果 疫苗经4 ℃保存18个月和37 ℃保存2周,HA含量和其他质量指标都符合药典要求.结论 成品流感疫苗在1年有效期内均合格.2.甲型肝炎灭活疫苗(SH株)接种食蟹猴的免疫原性研究

中华微生物学和免疫学杂志

2013年2期 作者单位 ：1.北京民海生物科技有限公司

2.国家药物安全评价监测中心

摘要：

目的 研究甲型肝炎灭活疫苗(SH株)食蟹猴的免疫原性.方法 甲型肝炎病毒SH株接种人胚肺二倍体细胞(MRC-5),培养、收获的病毒液,经纯化、灭活后铝佐剂吸附制成甲型肝炎灭活疫苗.采用食蟹猴进行疫苗的免疫原性研究.结果 接种疫苗后的食蟹猴,体内产生抗HAV抗体和中和抗体,抗核抗体结果为阴性.结论该疫苗具有良好的免疫原性.3.健康儿童接种国产甲型肝炎灭活疫苗的免疫效果研究

实用预防医学 2013年1期

作者单位 ：1.江苏省常州市武进区疾病预防控制中心2.北京科兴生物制品有限公司

摘要：

目的：评价国产甲型肝炎(甲肝)灭活疫苗(hepatitis A vaccine,inactivated;HepA-Ⅰ)的免疫原性及免疫持久性.方法 采用随机双盲设对照的临床研究设计,试验疫苗使用国产HepA-Ⅰ,选取进口HepA-Ⅰ做对照,试验疫苗与对照疫苗的比例为3:1,其中国产HepA-Ⅰ的剂量为每支250单位(Unit,U)/0.5 ml(ml),进口HepA-Ⅰ的剂量为每支720ELISA单位(enzyme linked immunosorbent aay unit,Elu)/0.5 ml.在常州市武进区筛选出213名2～8岁健康儿童为受试者,完成0、6个月免疫程序接种后连续观察5年,每年采血检测抗甲肝病毒抗体(antibody to hepatitis A virus,Anti-HAY).结果 完成全程免疫后1个月以及第1～4年,试验组和对照组阳性率均为100％,第5年两组分别为99.1％和97.3％；完成全程免疫后1个月,试验组和对照组Anti-HAV的几何平均滴度(geometric mean concentration,GMC)为4079.6毫国际单位(mIU)/ml和1394.6mIU/ml,至第5年Anti-HAV GMC分别为308.2 mIU/ml和195.1 mIU/ml,差异均有统计学意义(分别t=6.577,P＜0.001;t =2.748,P=0.007).结论 国产HepA-Ⅰ在全程免疫接种后的免疫原性及免疫持久性良好.4.戊型肝炎病毒及其病毒样颗粒疫苗的研究进展

国际生物制品学杂志

2013年1期

作者单位：上海生物制品研究所有限责任公司第二研究室

摘要：

戊型肝炎(hepatitis E,HE)是全球最主要的病毒性肝炎之一,由戊型肝炎病毒(hepatitis E virus,HEV)感染导致.因为HEV不能在体外细胞培养体系中有效生长,因此HE灭活或减毒活疫苗的研制不可行.目前HE疫苗研究主要集中在有免疫原性的重组病毒衣壳蛋白上.HEV的开放读码框架2编码的蛋白为病毒衣壳蛋白,可在体外自行组装成病毒样颗粒(virus-like particle,VLP).形成的VLP在动物和人体中均可诱导产生高滴度的保护性抗体,是理想的预防性疫苗组分.此文就HEV的流行病学、HEV VLP的形成机制和结构特征以及VLP疫苗的研究现状作一综述.5.戊型肝炎的研究现状和展望

临床肝胆病杂志

2013年2期

作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科

摘要：

戊型肝炎是戊型肝炎病毒感染引起的急性病毒性肝炎,随着80年代戊型肝炎病毒的被证实,近20余年来,人们对戊型肝炎的研究更加深入.本文从戊型肝炎病毒的结构、戊型肝炎病毒的基因分型(基因1型,2型,3型及4型,其中基因3型及基因4型为人畜共患)、戊型肝炎的流行病学及诊断治疗、预防等方面对戊型肝炎的研究现状进行阐述并对戊型肝炎未来的研究作出展望.值得一提的是,我国研制的戊型肝炎疫苗的上市为戊型肝炎的防控带来曙光.6.喷鼻流感三价裂解疫苗的制备和免疫效果的初步研究 学位论文 2012年12月 作者：石颖

学位授予单位：中国人民解放军军事医学科学院

摘要：

自上世纪以来,人类历史上曾四次发生流行性感冒的大流行。流感是由流感病毒引起的世界范围的传染性疾病,以损害呼吸系统为主,严重伴有主要并发症,对人类的健康造成严重的威胁。在1918年爆发的“西班牙流感”疫情,造成近4000万人的死亡。1957年及1968年爆发的两次大流感,全球感染人数均高达30%,死亡人口超过30万人。本世纪初出现的H5N1高致病性禽流感和2009年的甲型H1N1流感疫情,再次严重威胁人们的健康,其危害性日益得到人们的关注与重视。

造成流感流行的主要原因是:流感病毒易发生抗原变异,且传染性强,传播迅速,易发生大范围流行。接种疫苗是目前有效防治流感的手段之一。现有的流感疫苗接种分为注射灭活疫苗与喷鼻活疫苗两种,然而目前仍以注射免疫为主。但是注射疫苗接种方式繁琐、不能产生有效的黏膜免疫和细胞免疫应答效果、对于流感各亚型之间的交叉保护作用欠佳,而且对于特殊人群、如老人和儿童的免疫保护效果更加不能达到理想效果,这对流感的防控带来极大的挑战。喷鼻疫苗的出现和飞速发展无疑为流感疫苗的研制及发展带来了新的思路和发展空间。

已有研究表明,呼吸道黏膜是流感病毒感染机体的部位,也是机体对外源抗原产生免疫应答、防御病原微生物感染的免疫器官。黏膜系统是人体抵御外界抗原入侵的第一道防线,鼻黏膜途径的疫苗接种更接近于自然感染,且抗原用量较少,即能够诱导黏膜免疫应答反应。喷鼻免疫能够通过在黏膜的局部免疫引发系统免疫,从而加强病原体感染的免疫防御机制,提高了免疫的有效性,亦避免了注射免疫带来的繁琐过程。喷鼻免疫的瓶颈问题在于其量效难以把握。喷鼻免疫过程中,黏膜免疫系统的复杂性及处于免疫抑制占优势的状态都可影响疫苗发挥作用,且疫苗进入鼻腔以后会有少量进入口腔和消化道,或流出体外。故此,喷鼻疫苗如何增效及量效关系,是喷鼻疫苗的研制中需要解决的重要问题。

本研究中,以壳聚糖、壳聚糖季铵盐、壳聚糖水凝胶和壳聚糖季铵盐水凝胶分别作为流感喷鼻疫苗的传递系统,以甲型H1N1流感裂解病毒和甲型H1N1流感灭活全病毒作为待选抗原,以IL-1β、IL-

18、IL-33和可溶性ViE作为候选佐剂,制备不同喷鼻流感疫苗的组合物,通过动物实验筛选喷鼻甲型H1N1流感疫苗的组成。结果发现,当壳聚糖季铵盐水凝胶作为疫苗传递系统、IL-1β作为黏膜佐剂、甲型H1N1流感裂解病毒作为抗原时,所组成的组合物免疫效果最佳。进一步通过在大肠杆菌中高效表达并分离纯化了重组人IL-1β蛋白佐剂,并检测其蛋白表达率、纯度及生物活性。将rIL-1β蛋白作为作为甲型H1N1喷鼻流感裂 解疫苗的佐剂免疫小鼠,评价其作为佐剂的有效性,由此进行喷鼻流感三价裂解疫苗的制备和免疫效果的初步研究。

本研究主要包括以下三部分:

1、喷鼻流感疫苗传递系统、佐剂和抗原的筛选与确定。其研究进展如下;

(1)喷鼻流感疫苗传递系统的筛选:以壳聚糖、壳聚糖季铵盐、壳聚糖水凝胶和壳聚糖季铵盐水凝胶为待选疫苗载体系统,分别以甲型H1N1流感裂解病毒为疫苗抗原(4μg)与rIL-1β(2μg)制备喷鼻组合物流感疫苗,同时以单抗原无佐剂组作为对照组,PBS组为空白组,分别免疫Balb/c小鼠,共免疫两次,间隔时间为两周。通过检测小鼠血清中IgG效价、血抑效价(HI)和肺、鼻冲洗液中sIgA效价,初步评价其有效性。结果表明,壳聚糖季铵盐水凝胶作为喷鼻疫苗传递系统的作用好于壳聚糖、壳聚糖季铵盐和壳聚糖水凝胶,可有效诱导产生机体的体液免疫和黏膜免疫。在此基础之上,对壳聚糖季铵盐水凝胶的用量进行筛选,制备不同浓度 3 的水凝胶-抗原组合物,使水凝胶与抗原的比分别为1:

1、1:2和1:4,从结果可看出,当水凝胶与抗原的比为1:1时,疫苗免疫效果最佳。

(2)喷鼻流感疫苗抗原的筛选:以甲型H1N1流感裂解病毒和灭活全病毒作为疫苗抗原,并分别以壳聚糖季铵盐水凝胶作为疫苗传递系统(1:1)与rIL-1β(2μg)制备喷鼻组合物流感疫苗,分别免疫Balb/c小鼠,共免疫两次,间隔时间为两周。通过检测小鼠血清中IgG效价、血抑效价(HI)和肺、鼻冲洗液中sIgA效价,对抗原进行初步筛选。结果表明,与甲型H1N1流感灭活全病毒相比,甲型H1N1流感裂解病毒作为喷鼻疫苗的抗原引起的免疫应答水平较好。

(3)喷鼻流感疫苗黏膜佐剂的筛选:以IL-1β、IL-

18、IL-

33、可溶性ViE为待选疫苗佐剂,各2μg剂量,分别与壳聚糖季铵盐水凝胶传递载体与甲型H1N1流感裂解病毒抗原(4μg)以1:1比例充分混合,制备喷鼻流感疫苗,分别免疫Balb/c小鼠,共免疫两次,间隔时间为两周。通过血清检测其IgG及其亚型抗体效价、血抑效价,鼻、肺、阴道冲洗液的分泌型抗体效价,筛选出最佳佐剂。实验结果表明,IL-1β与其它几种佐剂相比,疫苗佐剂效果较好,引起免疫应答水平较高。

2、重组人IL-1β蛋白佐剂的制备及评价:从健康人外周血中分离白细胞,提取其总RNA,并通过PT-PCR方法获得人源IL-1β基因序列的cDNA序列,构建表达载体pET-24a(+)-IL-1β,在大肠杆菌DH5α中获得了高效表达。对表达产物进行分离纯化,并优化其表达及纯化条件,最后检定其表达量、纯度、蛋白浓度和生物活性,以及其作为佐剂的有效性。结果表明,rIL-1β诱导表达的最佳培养温度为33℃,培养时间为24h,初步纯化的NaCl洗脱浓度为20 mmol。表达重组的IL-1β蛋白浓度为2.25 mg/mL,表达量大于30%,纯度为94.5%,生物活性约为109个/mL。

rIL-1β蛋白佐剂效果评价:取本实验制备的2μg IL-1β蛋白佐剂,并用进口商品化的的IL-1β蛋白为对照,分别与壳聚糖季铵盐水凝胶传递载体(1:1)与甲型H1N1流感裂解病毒抗原(4μg)充分混合,制备喷鼻甲型H1N1流感裂解疫苗,分别在0d、14d免疫Balb/c小鼠,共免疫两次,通过检测其血清中IgG抗体效价、血抑效价,和鼻、肺冲洗液中sIgA效价,初步评价rIL-1β蛋白作为喷鼻疫苗佐剂的有效性。结果证明,所制备的重组IL-1β蛋白产物可以有效增强喷鼻疫苗的免疫效价,具有良好的黏膜佐剂效应。

3、喷鼻流感三价裂解疫苗的制备及初步评价:以第一部分、第二部分研究结果为基础,选用壳聚糖季铵盐水凝胶作为疫苗载体,rIL-1β作为佐剂,制备季节性喷鼻流感三价裂解疫苗,并对其喷鼻免疫的效果进行初步评价。

以甲型H1N1流感裂解抗原、B型裂解抗原和H3N2裂解抗原分别制备单价疫苗和三价疫苗,使抗原-佐剂的总体积与壳聚糖季铵盐水凝胶的体积比为1:1,不足体积则用PBS溶液补全。以PBS组作为空白组,肌肉注射组为对照组,将以上喷鼻免疫Balb/c小鼠,分别在0d、14d免疫两次。通过ELISA法对免疫前后的小鼠血清中和抗体、IgG抗体及其抗体亚型和鼻冲洗液、肺冲洗液中的sIgA抗体效价进行对比检测,比较三价疫苗与单价疫苗的免疫效价和交叉免疫效果。实验结果发现,喷鼻流感三价疫苗组中动物的血清中IgG抗体各亚型和HI效价显著高于单价疫苗组,且低于肌注对照组;sIgA分泌型抗体效价和IFN-γ、IL-4分泌检测结果均高于三种单价疫苗组和肌注对照组,说明喷鼻流感三价疫苗虽然在引起体液免疫方面不如肌肉注射疫苗,但是能有效且显著地引起黏膜免疫和细胞免疫应答,好于现有的注射流感裂解疫苗。

结论: 本研究中,从传递系统、黏膜佐剂、抗原类型和免疫应答效果四个方面,对喷鼻流感三价疫苗进行了组合物的筛选和初步评价。研究发现,①在喷鼻流感三价疫苗的小鼠模型中,壳聚糖季铵盐水凝胶作为喷鼻疫苗传递系统的免疫增强效果好于壳聚糖、壳聚糖季铵盐和壳聚糖水凝胶;②IL-1β作为黏膜佐剂对喷鼻疫苗的免疫增强效果好于IL-

18、IL-33和水溶性ViE;4 ③流感裂解病毒作为疫苗抗原的免疫效果明显好于灭活全病毒抗原。以上述筛选结果组成喷鼻甲型H1N1流感裂解疫苗,用4μg抗原经0、14d两次免疫后能够诱导较理想的粘膜免疫和系统免疫应答效果。此外,成功制备纯度较高、具有生物活性且能增强喷鼻疫苗免疫效果的人源rIL-1β蛋白佐剂,并通过实验证明其有较好的佐剂效果。以IL-1β为佐剂的喷鼻流感三价裂解疫苗,不仅能够较好的诱导黏膜免疫应答,而且能够诱导体液免疫应答和细胞免疫应答,从而为喷鼻流感三价裂解疫苗研究奠定了良好的基础,同时也为其它喷鼻疫苗的研制提供了实验数据和理论依据。

7.禽流感疫苗的研究进展

2012第四届中国兽药大会

作者单位：北京华都诗华生物制品有限公司

要点：

禽流感是由A型禽流感病毒引起的一种家禽和野生禽类感染的急性接触性传染病。每次禽流感暴发和流行尤其是高致病性禽流感(HPAI)的暴发和流行，都给养禽业生产造成巨大的经济损失;疫苗是防控禽流感的主要手段和措施。本文对禽流感疫苗的研究现状进行了综述。

二．我公司在产产品的国内外进展

1.中性硼硅西林瓶在甲型肝炎疫苗生产中的应用

国际流行病学传染病学杂志

2013年2期 作者单位 ：1.浙江省医学科学院病毒病研究所

2.浙江普康生物技术股份有限公司

摘要：

目前,国内已普遍采用西林瓶替代安瓿瓶分装冻干粉针剂.西林瓶直接接触制品,其质量与疫苗质量直接相关.该生产工艺的优点是灌装过程可以实现机械化半加塞,冻干结束后在冻干箱内自动加塞,然后出箱轧盖,解决了安瓿瓶的玻屑和在运输过程易碎的缺陷,这种工艺对保证制品质量十分有益[1].研发报批时采用的进口高硼硅西林瓶基本是代理公司代理销售,价格偏高,售后及技术支持不如国内企业便捷,不能大批量及时供货,为疫苗生产厂家带来诸多不便.作者采用了进口高硼硅西林瓶与国产中性硼硅西林瓶灌装甲型肝炎(甲肝)疫苗,研究了两者对甲肝疫苗冻干后外观、水分及其稳定性等的影响.2.两种甲型肝炎病毒抗原快速检测方法的建立

微生物学免疫学进展

2013年1期

作者单位 ：1.中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所

2.云南省重大传染病疫苗工程技术研究中心

摘要： 目的：建立两种甲型肝炎病毒抗原(HAV-Ag)检测试剂盒,并对其检测效果进行评价.方法 生物素标记甲型肝炎病毒抗体(HAV-Ab)与辣根过氧化物酶标记亲和素联合应用建立甲型肝炎病毒抗原BA-ELISA检测法；同时使用辣根过氧化物酶标记HAV-Ab作放大系统建立双抗体夹心甲型肝炎病毒抗原ELISA检测试剂,对比两种检测方法的特异性、灵敏度及实际应用效果.结果 用生物素标记甲型肝炎病毒抗体-辣根过氧化物酶标记亲和素作放大系统建立的甲型肝炎病毒抗原BA-ELISA检测法,较双抗体夹心ELISA检测方法灵敏度高1～2个稀释度；两种检测法均对10余种病毒无交叉,P/N值BA-ELISA检测法较高.结论 甲型肝炎病毒抗原BA-ELISA检测法是一种灵敏度高,特异性好,方便快捷的检测方法,可广泛应用于甲型肝炎病毒研究及临床检测中.而甲型肝炎病毒抗原双抗体夹心ELISA检测法,检测灵敏度适中,操作简单,更适用于甲肝疫苗生产检定.3.流感疫苗生产新技术研究综述

北方药学

2012年5期

作者单位 ：济宁市药品检验所

摘要：

流行感冒是一种发病率和死亡率很高的呼吸系统疾病,接种疫苗是预防流感的有效手段.传统的流感疫苗生产存在一些不足,需要更加迅速有效的疫苗生产技术来满足市场的需求.本文对弥补传统疫苗生产技术不足采用的一些新技术进行综述.4.昆虫杆状病毒表达系统生产流感疫苗的研究进展

中国兽药杂志

2012年12期

作者单位 ：武汉中博生物股份有限公司

摘要：

综述了昆虫杆状病毒表达系统生产流感疫苗的研究进展，同时分析了昆虫杆状病毒表达系统表达流感病毒样颗粒用于流感疫苗的优势和前景，以期为兽用流感病毒VLPs疫苗研发提供参考。

5.增加环境丰富化模具对实验豚鼠生长及行为的影响

中国比较医学杂志

2012年12期

作者单位 ：华兰生物工程股份有限公司

摘要：

目的：在实验豚鼠饲养盒内增加梯形和管形两种不同的模具,进行环境丰富化模具对豚鼠生长及行为影响的研究.方法 每组豚鼠饲养4周,每周称1次体重,记录体重变化趋势,并观察豚鼠行为变化.结果 放入模具的豚鼠生长情况优越于对照组,管形模具优于其他实验组.结论 增加环境丰富化模具有利于豚鼠生长,且管形模具更接近豚鼠自然洞穴状态,更加有利于豚鼠实现自然躲藏行为和良好的生长、生活.6.构树叶饲喂小白鼠引起的性别差异饲料工业 2012年15期

作者单位 ：1.南京农业大学生命科学学院

2.南京农业大学食品科技学院

摘要：

为研究日本光叶楮及发酵构树叶在动物饲喂上的特点,将72只小白鼠雌雄各半,均分为6组,分别采用日本光叶楮、野生构树的未发酵树叶粉以及发酵构树叶取代等量基础日粮,进行49 d饲养试验.结果表明:光叶楮组料肉比大部分低于野生品种及对照组.发酵组料肉比大部分高于对照组,且随着浓度增加,料肉比先增加后降低.雌性小白鼠在10％构树叶配比(包括光叶楮树叶、野生构树叶以及发酵构树叶)下,第3周起与对照组的体重无显著差异；而雄性小白鼠在试验期内,未发酵构树叶与30％发酵构树叶饲喂对雄性小白鼠的生长影响较明显,未发酵的构树叶饲喂对雄性小白鼠生长的影响相对于雌性来说更显著.适量比例的发酵构树叶(20％)可以促进睾丸增大.30％及以下构树叶配比的饲料对雌雄小白鼠的肝功能均无明显损伤.构树叶毒性对雄性小白鼠影响更大.7.重组人γ-干扰素摇瓶生产工艺优化

中国兽药杂志

2011年8期

作者单位 ：吉林化工学院环境与生物工程学院

摘要：

通过研究不同类型培养基和培养温度、起始pH值等发酵条件对rhIFN-γ产量的影响，初步确认了摇瓶水平发酵各因素的最优条件，优化的发酵条件为发酵起始pH值7．0、培养温度37℃、IPTG诱导浓度1．0mmol／L、菌体生长密度OD600达到1．0时加入IPTG、诱导时间为3h。此时rhIFN-γ产量达到最高水平，从而为rhIFN-γ批量生产奠定了良好的基础。

8.组人γ-干扰素摇瓶生产工艺优化

中国兽药杂志

2011年8期

作者单位 ：吉林化工学院环境与生物工程学院

摘要：

通过研究不同类型培养基和培养温度、起始pH值等发酵条件对rhIFN-γ产量的影响，初步确认了摇瓶水平发酵各因素的最优条件，优化的发酵条件为发酵起始pH值7．0、培养温度37℃、IPTG诱导浓度1．0mmol／L、菌体生长密度OD600达到1．0时加入IPTG、诱导时间为3h。此时rhIFN-γ产量达到最高水平，从而为rhIFN-γ批量生产奠定了良好的基础。

9.人γ干扰素的高效表达

中国兽药杂志

2010年11期

作者单位 ：1.吉林化工学院环境与生物工程学院

2.大连大学医学院摘要：

采用限制性核酸内切酶酶切鉴定含hIFN-γ基因的重组质粒,SDS-PAGE检测不同条件下hIFN-γ基因的表达情况,用Western blot和亲和层析对表达产物进行鉴定和纯化,并对表达条件进行优化.经酶切鉴定和核苷酸序列测定证实重组质粒pET32a(+)-hIFN-γ含有hIFN-γ基因且阅读框架正确,以IPTG诱导hIFN-γ基因表达的优化条件是:培养基pH 7.0,培养温度37℃,IPTG浓度0.8 mmol/L,菌体生长密度OD600达到0.8时加入IPTG,诱导时间5h,此时hIFN-γ蛋白表达量为52%.从而实现了hIFN-γ基因的高效表达并优化了其表达工艺.从而为hIFN-γ的生物活性和生产工艺研究提供了可靠的试验数据.