制药工业的技术创新与持续改进_康复科管理与持续改进

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本次学习总结脱胎于FDA的两个工作小组（工艺分析技术工作小组和生产科学工作小组，the PAT and Manufacturing Science Working Groups）所做的一个关于药物生产中的技术创新和持续提高的联合报告。

药物制剂学在人类健康中将会扮演越来越重要的角色。公众的健康取决于能否为其提供安全、有效、价格适宜可接受的药品。未来的制药行业需要积极创新，采纳尖端科学和工程知识以及最好的质量管理原则，以应对各种新发现（如复合给药系统及纳米技术）的挑战和个体化治疗方法或基因疗法等新的治疗方式。

制药工业的现状：运行效率低且成本较高，比起其它工业部门，制药业在引进先进工程工艺设计原则、新的质量检测技术和知识管理制度上显得较慢。从工程的角度看，通过对生产工艺的设计和控制来提高效率和保证质量还没有被普遍认识到。

过去的十几年中，很多营销人员的头脑中形成了一种观念，即生产制造不再具有“策略竞争力”，这种观点导致了不论个人还是大众对基础科学和工艺创新缺乏支持，也使人们把生产看作是医药产业的“非亲生子女”。其实，高效的生产工艺可以降低生产成本，这也会成为同行业中的一个竞争优势。卓有成效的生产工艺开发会加快公司产品的上市，提高生产效率，促进用户对新产品的认同，从而壮大公司的资产和实力。新产品需要适应公众健康的需求，还要具有更好的竞争力，这一点现在已经被人们认识到了，但是发展一个更有效率的生产工艺技术却往往不能激起学术界、从业者和普通大众的兴趣。因为这些人往往接触的是新产品，而不是产出这些产品的工艺过程。

FDA科学委员会及药学科学咨询委员会分析认为生产低效的原因如下：

一、药品的生产是按照SOP，在固定、僵化的条件下完成的。一个规范的报告只包括有限的信息（如单批次生产和它所执行的工艺规程的制备工艺和参数），而这些信息也会变成一种后面参照的范本。车间的操作者被要求完全按照先前一批的条件重复。在生产中，遵循SOP并在生产过程中和生产后对产品的性能进行监控和评估来保证药品的安全性和有效性，要求像药品标签所说明的那样。这种类型的操作就被认为是“静态的操作”。由于它基于有限的数据，因此任何改变都要求进行通告，并且大多数情况下需要事先批准。

二、静态的生产会导致一种观念：这个产品是被批准的、合理的、不能改变的。

三、工艺控制经常以SOP为依据，即“固定的工序时间”和以实验室测定原料的结果为依据。

1、这种方法要求对引进原材料的品质进行严格质量控制；

2、在工艺中没能很好地理解药用材料的物理性质及其功能。

四、偏离SOP并导致产品不符合技术规格时有发生。

1、对不符合技术指标的检查耗费大量时间和资源，同时，还不能有效地找到一种永远正确的预防方法。

2、一批产品经常遭到否决是因为无法拿出有效材料证明其质量合格。

五、当产品的技术指标不合乎要求的现象发生时，检测系统的可变性和不确定性将对产品物理性质（粒径及溶解度等）的测定构成极大挑战。

六、一般那些可接受的质量特性或技术指标往往用一些离散数据和属性数据（合格/不合格或75%-125%）来表达，被称为“零缺陷或零容忍”其实并不合适（因为这并非样品检验）。

1、OOS发生的概率会随着所检测样品样本量的增大而增加。要发现其可变性（超出工艺规程信息）和缘由并对可变性做出严格评估会比较困难（因为增加样本量会增加OOS的发生率）。

2、将体系本身或自然的可变性（普通可变性）和因特殊原因导致的可变性区分开来很困难。

七、改进工艺所需信息的组织方式不一样，而且往往不能及时得到。

产品质量和生产效率的提高需要对工艺过程有很深的理解，从而减少工艺中的可变性。不论从工业生产的角度，还是从公众健康的角度来看，减少可变性都是一个“双赢”的选择。

如果出现技术指标不合格时，我们很难有办法通过检查产品/工艺的原始设计来评估产品的技术规格（质量设计）与临床药效间的关系。在生产中，最重要的是“质量符合要求”。质量与可变性成反比，提高产品质量就是为了直接减少生产中的可变性。如果对可变性的来源没有一个很好的理解和对可变性有严谨的分析，那么将会很难纠正错误以及很难决定采取怎样的预防措施。而且，没有正确的信息，尝试改变工艺可能会产生新的问题。因此，在现行状态下持续改进会比较困难。有以下几个问题存在：

1、信息和知识的缺乏会吧基于风险的决定排除在外。

2、检测体系的可变性是总可变性的一个重要组成部分。

3、从工程学的角度来看，在工艺结束后进行的检验是不能保证整个工艺流程是在有效监控之下的。这种检验仅能够表明这批产品合格还是不合格，而且仅仅依靠检测的特征曲线来判断，所以“合格的并不见得比不合格的好”。

4、不同产品发生同样的OOS现象（如溶出不合格），同时还找不到其根源，这就表明这些现象可能是“普通原因”的可变性导致的（即原料、设备及检测体系内在的可变性引起的）。信息/知识间的断层、检测盒生产过程的脱节导致了组织和功能上的障碍，从而加剧了这种困难，导致检测系统稳定性、重现性和重复性上出现可变性和OOS的问题时，不能被及时发现和处理。

未来药品生产的理想状态应包括以下特征：

1、通过设计高效的生产工艺确保产品质量和性能。

2、产品的技术规格以对配方因素和工艺因素对产品性能影响力的理解为基础。

3、连续的实时监控确保质量。

4、法规和程序应能够帮助人们认识到科学知识对产品应用、工艺工序确证能力的推动作用。

5、建立基于风险的法规审查，它与科学理解水平密切相关，如配方和生产工艺因素如何影响产品的质量和外观，以及工序控制策略如何防止质量差的产品出现。

FDA发布的产业PAT指南是创新药物研制、生产和质量保证的框架。该指南有利于采用各种新技术以提高生产工艺设计和控制以及质量保证的效率和效益。质量和效率是否提高取决于工艺和产品，并且很可能来自于：

通过使用线上、线内和/或在线测量和控制减少生产周期； 预防废品、废料和再加工处理； 实时释放；

提高自动化程度以改善操作者的安全性和减少人为错误； 提高能源和原料的利用率和增大容量； 促进连续工艺以提高效率和控制可变性。