细胞应力与细胞生长综述_细胞生长状态对比记录
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细胞应力反应机制研究进展
XXX
（上海交通大学生命科学与技术学院）
摘要：自从1975年Rodan首先研究机械应力对体外培养的细胞、组织的影响以来，诸多关于作用于细胞的力学刺激影响细胞形态、功能、行为的研究结果被相继报道。但由于活体组织中的细胞所受的机械刺激十分复杂，这使得体外的模拟研究十分困难，因而对细胞应力反应机制的研究十分缺乏。已有的研究能够表明细胞主要依靠质膜上的蛋白质和细胞骨架两者来感受外界机械刺激，而与此相关的膜蛋白主要有：整合素、酪氨酸激酶受体、应力敏感性离子通道等。本文主要从细胞骨架和细胞膜蛋白的角度来对细胞应力反应的机制进行阐述与归纳，并对今后的研究进行展望。
关键词：机械应力，细胞骨架，整合素，酪氨酸激酶受体，应力敏感性激酶受体,细胞应激性
Abstract：Since Rodan first studied the mechanical stre’s impact on cultured cells and tiues in 1975,many researches about the roles of mechanical stimulation on cell morphology, function, behavior have been reported.However, due to cells suffering the complex circumstance of mechanical stimulation in vivo, which makes simulation very difficult in vitro, reserch for cellular stre response mechanism is lacking.Studies have been able to show that cells rely mainly on plasma membrane proteins and cytoskeleton to receive external mechanical stimulation the membrane proteins aociated with this are: integrins, tyrosine kinase receptor, stre sensitivity ion channels, etc.In this article we illustrated and summarized cell stre response mechanisms, and prospects for future research from the perspective of the cytoskeleton and plasma membrane proteins.Keywords: mechanical stre, cytoskeleton, integrins, RTKs, stre sensitivity ion channels ,cell irritability 1． 背景介绍
应激性是指一切生物对外界各种刺激（如光、温度、声音、食物、化学物质、机械运动、地心引力等）所发生的反应。单个的细胞也具有类似生物个体的“应激性”特征，当其受到一定的机械刺激后会发生一定的应答反应。早期的研究有许多零星的发现，如Ronald Y发现周期性牵拉可导致体外培养的平滑肌表皮细胞6-硫酸软骨素的合成增加；TEIJI TAKEL等人证实了周期性牵拉可使体外培养的角朊细胞数量增加；Ellen C．Breen等人发现牵拉可导致细胞的肌动蛋白密度升高，并沿着细胞长轴排列。随着近些年对这方面研究的增多，人们已经认
识到外界的机械刺激对细胞代谢生长的重要影响，并且从生物力学，分子细胞生物学的角度对其机制的研究也日益增多。
张力完整性结构(stre integrality structure，SIS)由Ingber D.E于1992年首先提出，它由承受压力构件和一系列连续的张力构件相互连接组成。这种结构的稳定性取决于结构内部的完整性的保持，因而被称为张力完整性。生物学研究表明，细胞的结构符合张力完整性原理，而且细胞骨架的张力完整性影响细胞的形状及功能。这就提示了细胞骨架在细胞应力反应中的重要作用。
现有的研究表明细胞感受机械刺激并作出反应的前体条件是发生细胞形变，而这一过程又是依赖于细胞骨架系统的存在而发生的。有报道称细胞骨架可以直接将应力传递到细胞核，作用于特定的基因从而改变细胞的代谢状态（Broers等，2005）。但大多数情况下细胞骨架还是要通过细胞膜表面的蛋白质来对细胞代谢进行调控的，这些蛋白质包括：整合素、酪氨酸激酶受体、应力敏感性离子通道等。下面我们分别进行讨论。
2． 微丝在细胞应力反应中的作用
2.1细胞皮层与细胞形变 微丝(microfilaments)由肌动蛋白分子螺旋状聚合成的纤丝，又称肌动蛋白丝(actin filament)，是细胞骨架的主要成分之一，其直径约7纳米。微丝在细胞中有许多功能，如参与组成肌纤维、微绒毛、细胞皮层；介导细胞的形变及胞质分裂等。细胞皮层（cell cortex）是具核细胞的质膜下方存在的网架结构，在质膜下构成了细胞质的皮质区，即细胞皮层。皮质区中肌动
蛋白丝含量丰富，含存在着结构类似于血影蛋白、踝蛋白、带4.1蛋白等蛋白质。它的存在使得细胞具有很强的韧性不易变形，而当足够大的外力作用于细胞时，细胞则发生形变。有科学家指出细胞形变是细胞应力反应将机械信号转化为生化信号的必要条件，没有细胞形变就没有细胞应力反应（Ingber等，2002）。在这种细胞形变的背后发生的其实是细胞骨架结构的整体重排，骨架重排可引起细胞形态的改变，细胞骨架作为细胞内的张力框架，通过与细胞膜上分子的直接联系，将力学受体上的分子扭曲力在细胞内传递分布，再经过效应分子的扭曲力将力学信号最终表现在效应点上（Ingber 等，2002）。而微丝作为细胞皮层的组成部分似乎就成了细胞感受外界机械应力刺激的第一个细胞成分，由它直接介导了细胞的形变并引发其他的一些细胞反应。
2.2细胞骨架与其他蛋白质的相互作用
有研究表明表皮生长因子受体EGFR与细胞骨架（主要是细胞皮层的微丝蛋白）相连（Laurent等，2008）。所以认为在机械应力通过细胞骨架微丝系统的途径中，表皮生长因子可能有相互作用。此外亦有研究表明，细胞的形变可以直接引起细胞表面酪氨酸激酶受体（RTKs）的活化从而引发下游的一系列信号反应（Maniotis等，2007），如MAPK级联反应，腺苷酸环化酶的激活等。RTKs的这种激活机制可能是由于其于细胞皮层有直接的联系，细胞形变造成的机械位移使得RTKs的构象直接发生变化，从而活化为有活性的形式。
应力敏感性离子通道是质膜上的一种受应力激活的离子通道，激活后可以使得离子（C a2+等）进出细胞从而激发下游各种信号反应（Gillespi等，2001），的激活似乎也是通过细胞皮层传达机械信号的，关于这方面的研究目前还很缺乏，关于这些膜蛋白和细胞骨架的具体作用机制还有待阐明。
3． 细胞形变介导的中间丝的变化
中间丝（intermediate filament，IF）
又被称为中间纤维，是细胞中直径为10nm的绳索状结构。传统的研究认为中间丝的功能只是固细胞骨架，与微管、微丝一起维持细胞形态和参与胞内物质运输，然而近年来对其更深入的研究表明它在很多的细胞功能中有着重要的独立的作用。中间丝在细胞内形成复杂的放射网状结构，在细胞膜下与细胞皮层连接，在细胞的中心即细胞核处，中间丝交织而成核纤层。细胞形变之后，中间丝能将作用在细胞外的机械力直接传递到核纤层，从而借助多种形式激活下游的细胞反应（舒茂国等，2010）。
3.1中间丝引发细胞核的变形 细胞形变后，机械刺激可以直接以较快的速度（10-4s到10-8s）传导到细胞核，而单纯的化学信号从细胞膜传递到细胞核则需要10-2s左右。这都是通过中间丝来实现的，细胞的核纤层是位于核膜上的细胞骨架成分，核纤层及其相关蛋白构成了包绕染色体的外壳。其外与胞质的中间丝蛋白在结构上相连，内与核基质相互联系，形成一个贯穿细胞核、细胞质的纤维网络体系，称为核基质-核纤层-中间丝体系。这一体系可以直接导致细胞核的形变，从而改变核内的一些蛋白的构象，甚至DNA的状态，最终影响细胞基因的表达。同时，核纤层及其几个相关蛋白与DNA直接相连（Broers等，2005）。
3.2中间丝作用于应力反应元件 应力反应元件(stre responsive element，SRE)是存在于细胞基因的启动子内并且能够被应力所诱导的启动基因转录的顺式调控元件，能够特异性地上调或下调相关基因的表达。目前己知的机械应力反应元件至少涉及4种转录因子结合位点及10余种受应力调控的相关基因。核纤层可以直接与应力反应元件结合，影响反式作用元件与之结合，从而影响基因表达并最终产生细胞的形态、功能、行为上的改变。这些过程的具体机制尚需要进一步的研究。
4． 整合素在细胞应力反应中的作用
4.1整合素的“中转作用” 整合素是一类重要的细胞表面受
体（Giancotti等，2009），它的配体主要是存在于细胞外机制中的一些蛋白质，如，如胶原蛋白、纤粘连蛋白、层粘连蛋白等，整合素通过识别这些胞外基质蛋白，介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质蛋白的粘附反应并接受传导级联信号，在多种基本的病理生理过程中发挥重要作用。可以说整合素在细胞的应力反应中起到一个至关重要的作用，有研究表明：明整合素具有机械应力转导的功能，并且主要集中于整合素聚焦粘附区域，起到变机械力学信号为化学信号的作用（Takahaki等，2007）。当组织受到一个足够强的机械刺激时，细胞与细胞间、细胞与胞外基质间都会发生一定的位移，这种位移边有效的改变了整合素与保外基质蛋白的作用模式，最终将机械的刺激传递到整合素，整合素作为一个机械刺激的“中转站”一方面可以将细胞自身的机械位移传递到细胞骨架系统从而产生更为深远的细胞反应；另一方面，受到刺激的整合素也能将机械刺激传递到同在细胞膜上的各种膜表面蛋白，比如各种受体蛋白质，从而促进一系列的信号级联反应。
4.2整合素将信号传递到细胞骨架
整合素将细胞所受到的机械刺激传递到细胞的骨架系统，包括细胞皮层，中间丝，核纤层等。研究表明，采用裱衬了纤粘连蛋白或含RGD肽的微球对细胞进行剪切加载，发现力信号可以直接传入细胞骨架(表现为细胞硬度指数随应变增大而增高)，而若微球未裱衬或裱衬其他非整合素的配体，则力信号不能直接传入细胞骨架（孙晓庆等，2009）。利用磁扭转细胞计，将机械应力直接作用于细胞表面受体证实，整合素能将力信号传递至细胞骨架，诱导聚焦粘附的形成，支持应力依赖性细胞硬度反应，这说明整合素是外力传向细胞骨架的通道，细胞通过其表面的整合素受体即时响应，以张力整和的形式将响应的机械力信号有选择地转换到细胞和核内的不同结构部件上，如聚焦粘附络合物中的信号分子、细胞膜中的离子通道、核糖体、核膜孔、染色体、甚至可能是单个基因，实现力化学转化，从而调节细胞的生理机能，对维持细胞的生长和影响细胞的功能产生调控作用（范志宏等，2008）。
4.3由整合素诱导第二信使的产生
细胞感受机械应力之后可生成一系列的第二信使分子，比如Ca2+，cAMp、PKC和IP3等。机械牵拉或剪应力作用可使成骨细胞和一些力敏感细胞(如血管内皮细胞)胞内Ca2+浓度迅速增高，Duncan等人的工作表明，应力诱导的成骨细胞胞内Ca2+浓度增高，至少部分通过力敏感离子通道，且牵拉可使其电导增加并变得对机械刺激更为敏感（Duncan等，2006）。机械应变和剪应力亦均可诱导胞内IP3浓度增高，而IP3可以动员胞内钙库的释放，从而使胞内Ca2+浓度增高。机械牵拉和剪应力均可使胞内cAMP浓度增高，而cAMP浓度的增高与力刺激诱导的细胞增殖和基质合成密切相关，这些第二信使也能通过一系列的交叉对话机制深远地影响到细胞的活动。这一系列的过程都是由整合素接收到的机械刺激所诱导的（Wang等，2009），而对于其具体的作用机制目前还不是很清楚，期待对这一方面进一步的研究。有一些可以再细胞内作为第二信使的离子也可能是由于应力敏感性的离子通道产生的，这一点我们后面再进行讨论。
5． 酪氨酸激酶受体在细胞应力反应中的作用
已知人类有58个种类的RTK。所有的RTK具有类似的分子结构：与配体结合的结构域分布于在胞外，一个跨膜螺旋，细胞质区域包含着酪氨酸激酶的蛋白质序列和一个附加羧基（C-）末端，还包含一个近膜调控区域。RTKs的激活可以引发多种细胞信号反应，这里我们不过多的讨论。值得注意的是，RTKs在细胞应力反应中的激活机制似乎与其他类别的细胞表面受体不同。RTK的近膜调控区域，使得它能直接感受到细胞膜的形变从而发生构象的变化而被激活（Babaoğlu等，2010）。这种独特的激活机制也暗示着细胞膜表面受体激活机制惊人的多样性。
6． 应力敏感性离子通道
应力敏感性的离子通道，其中比
较有代表性的是牵拉激活的阳离子选择牲通道，如SA-cat（Jackson等2008）。关于这种离子通道激活的具体机制，有不少假设性的说法，例如应力敏感性的离子通道的膜内区域与细胞皮层中的微丝紧密联系。一旦细胞膜上的整合素感受到外界的机械刺激时，细胞皮层发生形变，其组成部分发生位移并使得力学信号直接作用到了离子通道上，离子通道受力激活，使得一些离子（Ca2+等）进出细胞，这些离子有的可以作为细胞内的第二信使激发下游的信号反应，有的可以作为辅助因子调节细胞内某些蛋白质的活性，从而改变细胞的代谢状态，最终表现为细胞形态、功能、行为上的变化（Kompella等，2010）。值得注意的是，应力敏感性离子通道的激活机制与上面所说的RTKs的激活机制是十分类似的，提示完全不同的膜蛋白也能有很相似的激活机制。
7． 展望
随着有关机械应力对细胞结构和
功能调控的研究不断深入，细胞对应力产生适应性应变的响应机制己初步为人们所认识，但还有许多未知领域等待人们去开拓，如应力大小、频率与细胞增殖、分化、凋亡的量效关系，应力对组织修复的主要细胞-干细胞的生物学行为的影响，应力作用下细胞内力学信号转导和基因表达调控的确切机制等。进一步深入研究机械应力
与细胞的关系，将有助于我们了解应力在某些疾病的发病机理和创伤修复的过程中的作用，有助于针对这些机理、过程采取新的更有效的应对策略，在组织工程、基因治疗和提高创伤修复质量中具有重要意义。
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