药物毒理学复习题C_药物毒理学复习题c

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药物毒理学复习题C

一、概念

1.2.3.4.5.首过代谢或首过效应 药物致敏原 药物的胚胎毒性 支气管激发试验 蓄积作用

二、填空

1.关于药物性肝损害的机制，大体可分为肝细胞毒作用和特异体质性反应两方面，后者又可分和两方面。

2.药物引起的肾小球病理损害中，最常见的是

3.抗癫痫药苯妥英纳或去氧苯巴比妥，可增加叶酸的破坏以及抑制肠道对叶酸的吸收，长期服用可引起贫血。

4.而胃肠壁对药物的吸收方式主要是通过

5.硫血红蛋白、海因茨体的形成以及溶血反应表示红细胞中存在持续的氧化压力，一般这三征出现之前会有瞬时的出现。

6.生殖毒性的检测方法包括：①

三、判断，正确的划√，错误的划×，不用改正

1.用光镜观察是确定肝损害的传统方法，现以被其他方法代替。

2.氨基苷类抗生素是肾毒性最大的一类抗生素。肾毒性与用药时间剂量有关，一般于用药5—7天起病，7—10天时最强。

3.测定动物体液免疫功能的方法包括：溶血空斑实验、血清免疫球蛋白浓度测定和DHRs等。

4.药物通过结肠的速度较快，并且结肠中分泌液量小，不利于药物的吸收。

5.甾体类避孕药直接作用于卵巢而抑制排卵。

四、简答

1.扑热息痛对肝脏毒性作用的作用机制

2.使用药物后血中白细胞数减少是否就一定意味着药物抑制白细胞的生成？

3.恢复期观察

4.微核试验的原理

5.影响新药毒性试验实验动物的内在因素有哪些?

6.为什么说现有药物毒理学评价手段尚不能完全排除新药进入临床时的风险？

7.可逆反应的可逆与否主要取决于哪些因素？

8.我国药政部门对急性毒性试验的基本要求。

9.果蝇伴性隐性致死试验原理

10.GLP对数据的记录有何要求？当数据需要修改时如何处理？

五、论述

1、举例说明药物对肾脏毒性作用的机理。

2、长期毒性试验与急性毒性试验的根本差别

药物毒理复习题C答案

六、概念

6.首过代谢或首过效应：被胃肠吸收的药物经胃肠内静脉进入肝门静脉，药物由肝门静脉，进入体循环。药物吸收通过胃肠道粘膜时，可能被粘膜中的酶代谢。进入肝后，亦可能被生物转化，药物进入体循环前的降解或失活称为“首过代谢”或“首过效应”。

7.药物致敏原：具有致敏作用的药物称为药物致敏原或药物致敏物。

8.药物的胚胎毒性：某些药物在一定剂量仅对胚胎或胎儿有毒性作用而对

母体没有毒性作用，此作用被称为胚胎毒性。胚胎毒性表现为胚胎死亡、胚胎生长迟缓、畸形和功能不全

9.支气管激发试验：大气道周围分布支气管平滑肌，有助于肺的膨胀和收

缩维持气道的张力和直径，支气管平滑肌的张力由自主神经系统调节，气管和大支气管处存在感受器，受到刺激后可产生反射性收缩。支气管激发试验即以这种气道反应现象为理论依据是检测人或动物对一定量乙酰胆碱样药物敏感性。

10.蓄积作用：药物进入机体后，机体具有对药物进行代谢、转化及排泄的功能，最终将其排出体外。但当较长时间连续、反复给药，或者说给药的时间间隔和剂量超过机体消除药物的能力时，出现药物进入机体的速度(或总量)超过排除的速度(或总量)的现象，这时药物就有可能在体内逐渐增加并贮存起来，也就是说出现了蓄积作用。

七、填空

1.关于药物性肝损害的机制，大体可分为肝细胞毒作用和特异体质性反应两方面，后者又可分药物过敏反应和药物代谢异常两方面。

2.药物引起的肾小球病理损害中，最常见的是（膜性肾小球肾炎）。

3.抗癫痫药苯妥英纳或去氧苯巴比妥，可增加叶酸的破坏以及抑制肠道对叶酸的吸收，长期服用可引起巨幼红细胞性贫血。

4.而胃肠壁对药物的吸收方式主要是通过简单扩散，少数是通过主动转运。

5.硫血红蛋白、海因茨体的形成以及溶血反应表示红细胞中存在持续的氧

化压力，一般这三征出现之前会有瞬时MetHb血症的出现。

6.生殖毒性的检测方法包括：① 一般生殖毒性试验；②围产期试验；③致畸试验。

八、判断，正确的划√，错误的划×，不用改正。

1.用光镜观察是确定肝损害的传统方法，现以被其他方法代替。（×）

2.氨基苷类抗生素是肾毒性最大的一类抗生素。肾毒性与用药时间剂量有

关，一般于用药5~7天起病，7~0天时最强。（√）

3.测定动物体液免疫功能的方法包括：溶血空斑实验、血清免疫球蛋白浓

度测定和DHRs等。（×）DHRs属细胞免疫测定方法。

4.药物通过结肠的速度较快，并且结肠中分泌液量小，不利于药物的吸收。

（×）

5.甾体类避孕药直接作用于卵巢而抑制排卵。（×）

九、简答

1.扑热息痛对肝脏毒性作用的作用机制

答：服用扑热息痛后90％的药物在肝脏与葡萄糖醛结合后排出体外，其余10％的药物在细胞色素P450酶催化后生成代谢产物乙酰对苯醌，此物质对肝组织具有较强毒性，但生成后经谷胱甘肽转移酶作用，迅速和谷胱甘肽结合而失去毒性，因此每日用量不超过2克是安全的。但是如服用过多，可使体内谷胱甘肽耗竭，有毒产物不能被解毒．便与肝细胞蛋白结合而引起肝细胞坏死。

2.使用药物后血中白细胞数减少是否就一定意味着药物抑制白细胞的生成？ 答案：不一定。血中白细胞数取决于下列各种因素的相互综合作用：骨髓内粒细胞的生成能力、有效储备量、释放至血液的速度、血中破坏程度、流动细胞与血管壁聚集细胞之间的比例，以及组织中所需白细胞的数量。

3.恢复期观察：最后一次给药物后24小时，每组活杀部分动物检测上述各项指标，留下1/3~1/4动物进行恢复期观察。观察期一般不超过28天，而后再活杀检查上述所有指标，以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。

4.微核试验的原理：骨髓细胞经致突变物作用，其染色体可发生畸变。其断裂的碎片在分裂间期留在子代细胞内形成规则的一个或几个圆形或椭圆形结构的小块物质，由于它比普通细胞核小，故称之为微核。观察骨髓细胞中的微核率，有助于检验药物是否具有致突变作用。

5.影响新药毒性试验实验动物的内在因素有哪些?

答案：实验动物的品种、性别、年龄及体重等因素，是影响药物毒性的另一方面重要因素，它不仅对药物的毒性反应产生量的影响，更重要的是还可以产生质的影响。

（以下可不答：同一种化合物在不同种类动物中的靶器官也往往不同。性别对毒性反应的影响一般不大，但有的药物差别也很明显。年龄对毒反应的影响也很显著，一般是新生动物对药物的敏感性比成年动物低。）

6.为什么说现有药物毒理学评价手段尚不能完全排除新药进入临床时的风险？ 答：

（1）实验动物与人对药物的反应性，存在种属差异。有的反应只出现于动物，有的反应只出现于人，动物与人共同出现的反应仅占一部分。

（2）是实验动物和数量有限，那些发生率低的毒性反应，在少量动物 难以发现。

（3）常规毒性实验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较为单一。

（4）毒性实验所用的动物多是健康的，而临床用药的病人则可能同时 患有多种疾病。

7.可逆反应的可逆与否主要取决于哪些因素？

答：（1）毒性作用涉及的器官与系统

（2）药物的内在毒性

（3）用药时间的长短

（4）在确定的时间范围内，药物在体内的量

（5）实验动物的年龄（月龄）和健康状况

8.我国药政部门对急性毒性试验的基本要求。

答案：我国药政部门对急性毒性试验的基本要求是至少选用两种实验动物，小动物如啮齿类要求做出 LD50（药物毒性很小做不出 LD50时，可用最大药物浓度、最大给药体积进行最大耐受量试验），大动物如狗可测定单次给药的近似致死量和最大耐受量。采用两种给药途径，其中有一种必须与临床用药途径相同。给药后观察 7-14 天动物毒性反应和死亡情况，死亡动物及时进行尸检，如发现肉眼可见的病变应进行病理学检查。如果做 LD50 测定则推荐用 Bli 法计算其 LD50 值和 95% 可信限。

9.果蝇伴性隐性致死试验原理

答案：果蝇伴性隐性致死试验是利用隐性基因在伴性遗传中的交叉遗传特征而设计的。雄蝇的X染色体传给F1代雌蝇，F1代雌蝇为杂合性，不表达；F1代雌蝇将此基因传给F2代雄蝇，因此，位于X染色体上的隐性基因能在F2代半合子雄蝇中表达出来。如果亲代雄性果蝇接受药物后X染色体上出现隐性致死性突变，则在F1代雄蝇中不表达，但在F2代雄蝇中有一半果蝇接受了这个已经发生突变的X染色体，结果F2代雄蝇数目比雌蝇少了一半，因此可据此推断致死突变的存在。

10.GLP对数据的记录有何要求？当数据需要修改时如何处理？

答：所有数据的记录应做到及时、直接、准确、清楚和不易消除，并应注明记录日期，记录者签名。当记录的数据需要修改时，应保持原记录清楚可认，并注明修改的理由及修改日期,修改者签名。

十、论述

举例说明药物对肾脏毒性作用的机理。

1.直接肾毒性作用

概念：药物通过干扰生化过程而直接影响肾脏实质组织细胞的代谢。

损害细胞膜：氨基苷类、汞剂。

损害肾小管系统：链霉素、新霉素、卡那霉素、先锋霉素Ⅱ、两性

霉素B和四环素。

损害肾小球：嘌呤霉素。

损害肾小球和肾小管：阿霉素、丝裂霉素C。

2.免疫反应

某些药物进入体内，作为一种全抗原(如抗血清)，可与机体产生的抗体 结合成为抗原—抗体复合物，作用于肾小球基膜而引起病变；另一些药物则作为半抗原，如先与血浆中蛋白质或直接与肾小球基膜的蛋白质结合，可能需要在补体的参与下，对肾小球基膜发生免疫反应。

代表药物：青霉胺、巯甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、双氯灭痛、三甲双酮等。

异烟肼、普鲁卡因胺、甲基多巴、苯妥英钠、青霉胺、别嘌醇、氯丙嗪、乙琥胺、甲基和丙基硫氧嘧啶、苯妥英钠、扑癫酮、利血平、奎尼丁等药物引起的典型的系统性红斑狼疮与免疫性肾损害有关。

3.肾小管管腔阻塞

肾小管机械性阻塞，可导致其功能丧失，变性，坏死。

代表药物：

白血病和恶性肿瘤化疗药。

噻嗪类利尿药

磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑

右旋糖酐

乙酰唑胺维生素D和A

乙二醇 砷化氢

4.血流动力学改变

对肾脏功能和病理变化有密切关系

去甲肾上腺素和肾上腺素，用药剂量过大或时间过久，可因肾血管强烈收缩，肾血量严重减少，导致急性肾功能衰竭，出现少尿、无尿和肾实质损伤。

长期过量使用水杨酸盐类镇痛剂，如水杨酸类、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可导致慢性间质性肾炎一镇痛剂肾炎的发病机理有两种说法，一种是认为镇痛剂可以抑制PGE2的产生，导致髓质血管收缩，使间质细胞缺血所致。另一种是认为镇痛剂的代谢产物从肾脏排出时，引起肾内小血管、肾小管、肾间质的慢性损害所致。

2、长期毒性试验与急性毒性试验的根本差别

（1）给药的期限不同急性毒性为一次性给药或24小时内多次给药，而长期毒性试验为连续多日接触一定剂量的药物，给药期限为临

床用药的3~4倍时间。

（2）给药的剂量范围不同长期毒性试验的给药剂量比急性毒性试验要小得多。某些药物尽管急性毒性或短期研究资料表明属于无毒范围，但也不可在安全性评价中轻易地放弃长期给药试验。急性试验无毒的药物，当长期反复给药后，虽然在较低的剂量水平，但由于量与质上的积蓄作用，可能会导致生理内环境的紊乱，进而出现毒性反应。

（3）观察的毒效应不同急性毒性试验通常是观察以死亡为效应的质反应过程，而长期毒性试验常常以动物的体重、摄食量、血液学、血液生化学等量反应为指标，所观察到的毒效应是从量变到质变逐渐变化的过程。