胰岛素抵抗_什么是胰岛素抵抗
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胰岛素抵抗的发生机制
胰岛素抵抗的病因及发病机制有关因素可分为遗传及环境两大类，前者与胰岛素信号转导的各个环节、调控糖脂代谢的多态性，基因的多态性、突变有关。目前普遍认为普通2型糖尿病及代谢综合征中的胰岛索抵抗极可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。在环境因素中主要为摄食过多，尤其脂肪过多，体力劳动过少所引起的一系列代谢变化及一些细胞因子的表达增加。(一)胰岛素信号蛋白遗传变异
1．胰岛素受体基因突变 由于2型糖尿病有很强的遗传因素，因而在胰岛素受体被克隆后，人们寄厚望于胰岛素受体基因分子扫查能发现轻微的异常，从而阐明2型糖尿病发病的遗传机制。经多个实验室的研究，发现了50种以上的胰岛素受体基因突变，然而这些基因突变主要见于一些少见的特殊类型的伴严重胰岛素抵抗综合征的患者，突变的类型大多为纯合子，或复合型的杂合子，发生于受体酪氨酸激酶区段突变的杂合子也致病。在大量常见的普通型2型糖尿病患者中所进行胰岛素受体基因扫查并未发现基因突变，说明普通的2型糖尿病的致病因素并非由于胰岛素受体基因编码区发生突变。
2．胰岛素受体底物基因变异于糖尿病患者所作胰岛素受体底物(insulin receptor substrate。IRS)蛋白基因序列的分析未发现单一基因突变为致病因素。于2型糖尿病患者发现了几种IRS-1基因多态性较一般人群为常见。研究得较多的为甘氨酸972精氨酸多态性，一项丹麦研究观察到此种多态性频率于正常人为5.8％，而于2型糖尿病患者为10.7％。有意义的是甘氨酸972精氨酸多态性位于和下游PI-3K相结合的两个潜在的酪氨酸磷酸化位点之间，当此种IRS-1蛋白变异型在体外细胞中表达时，引起PI-3K与 IRS-1结合的特异性缺陷，而使PI-3K活性降低36％。
日本2型糖尿病患者还有其他数种IRS-1多态性，包括脯氨酸190精氨酸，甲硫氨酸209苏氨酸，丝氨酸809苯丙氨酸。这些多态性的频率在患者及对照者的比较中以单独一种计，并无差别，但加在一起，再加上甘氨酸972精氨酸多态性，则糖尿病者较正常人高3倍。
于白种人，观察到2种IRS-2多态性，分别为甘氨酸1057门冬氨酸及甘氨酸879丝氨酸，不过这两种变异都不伴有糖尿病或胰岛素抵抗。
3．PI～3K多态性于PI-3K的调节性a亚基p85a，观察到一种常见的多态性，第326位的甲硫氨酸为异亮氨酸所取代。此种变异纯合子者与杂合子及不伴此变异者相比较，在多样本静脉糖耐量试验中胰岛素敏感性降低32％。
由上可见，胰岛素信号中关键性信号的基因多态性可能在参与胰岛素抵抗的发生中起作用，单独一种变异不足以造成糖尿病。
(二)胰岛素信号蛋白功能变化
1.胰岛素受体蛋白酪氨酸激酶活性降低 含蛋白酪氨酸激酶的胰岛索受体口亚基的功能与其酪氨酸或丝氨酸磷酸化状态密切相关，腆岛素即是通过刺激其关键位点的酪氨酸磷酸化而实现生理效应。在受体B亚基上还存在多个丝氨酸，如其被磷酸化则抑制胰岛素受体酪氨酸磷酸化而降低其功能。加强受体丝瓤酸磷酸化的因素包括：①长时期9川+i“，删l岛素血症，其机制可能是通过激素结构上的相似性与类胰岛素生长因子-1(IGF-1)受体结合，刺激有关的丝氨酸激酶，阻碍胰岛素受体功能。②长时期高血糖使细胞内二酰甘油(I)AG)增加，刺激蛋白激酶C(PKC)．后者可催化胰岛素受体及IRS丝氨酸磷酸化。③蛋白酪氯酸磷酸酶(PTP)，使胰岛素受体酪氨酸去磷酸化，活性降低，信号转导受阻。胰岛素抵抗患者及2型糖尿病者胰岛素靶组织中PTBlB表达增强。PTBlB基因剔除小鼠对胰岛素敏感性增强，目前正在积极研究特异性抑制PTBl B活性的物质，以开发治疗胰岛素抵抗及2型糖尿病的药物，已取得一些成果。近年在比较胰岛素抵抗者和正常对照成纤维细胞基因表达的差别中，发现胰岛素抵抗者浆细胞膜糖蛋白-1(PC-1)表达明显升高。研究表明，PC-1为-穿膜糖蛋白，存在于多种组织，具磷酸二酯酶及焦磷酸酶活性．可抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活化及下游信号转导。PC—I的作用机制为直接作用于胰岛素受体的a亚基。临床研究提示二甲双胍的作用机制可能与抑制PC-1的表达有关。
2.IRS功能受损 IRS蛋白的丝氨酸／苏氨酸磷酸化是引起胰岛素抵抗的重要因素，凡是能加强IRS蛋白或其他下游信号效应蛋白丝氨酸／苏氨酸磷酸化的物质对胰岛素信号转导及效应皆起负面调节作用，这是由于丝氨酸／苏氨酸磷酸化阻碍胰岛素刺激下的IRS蛋白酪氨酸磷酸化，可使胰岛素信号转导受阻，引发胰岛素抵抗。
IRS丝氨酸磷酸化增强见于以下情况：①蛋白激酶C(PKC)在激活物刺激下活化。②血小板源生长因子。③长期高胰岛素血症。④血管紧张素Ⅱ。⑤细胞应激通路被TNF—a及其他细胞因子激活。于肥胖症及2型糖尿病患者的骨骼肌及脂肪细胞观察到IRS蛋白的酪氨酸磷酸化程度降低及PI-3K活性下降。同样，于遗传性的或高热量、高脂肪饲料诱发的动物肥胖及胰岛素抵抗模型也观察到胰岛素刺激的酪氨酸磷酸化及下游效应蛋白的活力降低。
总的说来，IRS蛋白功能受损可继发于胰岛素受体酪氨酸激酶(RTK)活力下降，也可为其他多种因素对IRS的直接作用。(三)细胞因子对胰岛素信号转导的抑制效应
在肥胖(尤其中心性肥胖)、氧化应激等状况下产生的一些细胞因子对胰岛素信号途径起阻碍作用。近年研究进展提示肥胖时脂肪组织产生的细胞因子可能为引起全身性胰岛素抵抗及B细胞分泌功能障碍的原因。在这些细胞因子中，备受关注的有a肿瘤坏死因子(TNF—a)及瘦素。
1．Q肿瘤坏死因子(TNF—a)肥胖者及一些肥胖动物模型腹腔脂肪及肌组织中
TNF—Q的表达增加，此细胞因子表达增加与肥胖的程度及血浆胰岛素浓度呈正相关。在胰岛素抵抗好转后，TNF—a的表达即下降。血中TNF-a于肥胖者升高，在体重减轻后下降。
TNF—a引起胰岛素抵抗的机制有直接的，也有间接的。TNF—a可直接作用于培捧中细胞的胰岛素信号转导系统，TNF—a增强IRS—l及IRS-2的丝氨酸磷酸化，这些底物的丝氨酸磷酸化可引发胰岛素受体酪氨酸自身磷酸化的减少及受体酪氨酸激酶活力的降低；另一方面，又显著降低IRS蛋白与胰岛素受体相接的能力以及与下游转导途径的相互作用。TNF—Q增强IRS丝氨酸磷酸化的机制涉及l鞘脂类(sphin—golipid)的代谢．伴神经酰胺(ceramide)生成．后者进而强化丝氨酸／苏氨酸激酶(如神经酰胺活化的激酶．PKCξ，Raf 1)或是PKCξ酶，后者可直接加强TNF—a的效应。
TNF—a引起胰岛索抵抗的间接机制涉及其他的细胞及代谢因素：①TNF—a刺激脂肪细胞分泌瘦素，后者可引起胰岛素抵抗。②TNF—a可通过刺激脂肪分解，提高游离脂肪酸水平，后者也是引起胰岛素抵抗的重要代谢因素。③TNF—a负调过氧化物酶体增生激活受体了(PPARy)基因的表达，抑制PPARy的合成和功能。
总的说来，现有的证据表明TNF—a在诱发胰岛素抵抗及使已出现的抵抗状态维持不退、加重两方面都有重要作用。‘
2．瘦素leptin 瘦素具有调节脂、糖代谢的作用，这些作用是独立于瘦素抑制食欲、降低体重功能以外的。瘦素的代谢效应与胰岛素的作用相拮抗，瘦素促进脂肪分解，抑制脂肪合成，而胰岛素则反之；瘦素刺激糖原异生，而胰岛素则抑制之。在肥胖症中，瘦素水平与空腹胰岛素水平及体脂百分数密切相关，因而瘦素可视为肥胖及胰岛素抵抗的一个标志物。
“至于瘦素对胰岛素信号转导的影响，用相当于肥胖者血瘦素水平的浓度处理人肝细胞及一种肝瘤细胞株(HepG2细胞)，可使IRS-1酪氨酸磷酸化减弱，并使Grb2与IRS-1的结合能力降低。在作用机制上，瘦素系通过激活其受体(有长型及短型)使Janus酪氨酸激酶2(JAK2)活化，后者激活信号转导和转录激活因子(STAT)，再将信号下传。在胰岛素信号转导途径和瘦素信号通路之间存在着交叉联系，两者的相互影响目前正在探讨之中。
除了对胰岛素效应的影响外，瘦素还可通过多种机制削弱胰岛B细胞分泌胰岛素的，功能，从而可能将肥胖与B细胞功能缺陷联系起来。B细胞上有瘦素长型受体的表达。瘦素可激活ATP敏感的钾通道抑制胰岛素的释放，又可通过激活磷酸二酯酶3B(PDE3B)而抑制肠道激素类胰高糖素肽-1(GLP-1)刺激胰岛素分泌的效能。(四)代谢异常阻碍胰岛素信号转导
1.长期高血糖(葡萄糖毒性作用)慢性高血糖可通过两种机制引发胰岛素抵抗：①己糖胺途径强化。②高血糖致细胞内二酰甘油(DAG)增多，后者为第二信使，可激活蛋白激酶C(PKC)，PKC这一丝氨酸激酶使胰岛素信号通路中的蛋白丝氨酸磷酸化而阻碍信号转导。
在生理状态下，细胞内葡萄糖的一部分通过酶的催化转变为葡糖胺，用于蛋白质翻译后的修饰，形成糖蛋白。在高血糖状态下，此一代谢途径被强化，组织内尿嘧啶二磷酸N-乙酰葡糖胺(UDP—GlcNAc)增多，诱发胰岛素抵抗。大鼠在静脉滴注葡糖胺后，胰岛素刺激的骨骼肌PI-3K活性增强及葡萄糖摄取增加都受到明显抑制。升高的UDP-G1c-NAc可使胰岛素信号转导系统中的信号蛋白或转录因子的丝(苏)氨酸磷酸化位点糖浆化，从而影响其功能，使信号系统传导受阻。游离脂酸增多也可使己糖胺代谢途径强化．捉不这一代谢途径的活化与营养状态有关，在蓿养过剩时，高血桃、高脂肪酸使此途径啦：化．从而降低细胞、组织对胰岛素的敏感性。
在链脲霉素所致糖尿病大鼠的骨骼肌中．胰岛素刺激下2-脱氧葡萄糖的摄取及葡萄糖氧化显著低于正常对照组，并证明胰岛素引发的Akt／PKB磷酸化及GI。UT-4的转位严重受阻。对Zucker糖尿病大鼠肝脏的研究中亦观察到类似的结果。以上资料提示长期高血糖可损及胰岛素信号由PI-3K到Akt／PBK之间的传递，为高血糖诱导骨骼肌产生胰岛素抵抗的重要原因。
2.游离脂肪酸升高(脂毒性作用)2型糖尿病及肥胖症患者空腹血浆FFA较不胖的正常人为高，餐后血FFA的抑制于2型糖尿病者也受损。在高胰岛素、正常葡萄糖钳夹试验中观察到血FFA上升伴有胰岛素抵抗出现。近年来，有学者提出2型糖尿病中糖代谢紊乱的根源为脂代谢的异常，认为大量脂肪在肌肉、肝脏和B细胞等组织的积聚为2型糖尿病发病的重要因素，证明肌细胞内TG含量与胰岛素抵抗的相关性较其他任何指标为强，并提出糖尿病的名称宜为“糖脂病”(见前文)。
过量FFA于外周靶组织阻碍胰岛素的效应，已有证据表明FFA在以下水平引起胰岛素效应的缺陷：①葡萄糖被摄入肌肉组织。②葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖。③糖原合成。于大鼠，血浆游离脂肪酸急骤升高可引起胰岛素抵抗，伴有IRS-1酪氨酸磷酸化减少及胰岛素刺激的PI-3K活性上升受阻。大鼠肝瘤细胞(hepatoma)与富含游离脂肪酸的培养液一起保温，和正常培养液中的细胞相比，胰岛素受体酪氨酸激酶活性显著降低。大鼠接受游离脂肪酸滴注后或肌组织中三酰甘油及长链乙酰辅酶A含量增加皆可激活 PKC异形体，促进IRS蛋白丝氨酸磷酸化，从而阻碍胰岛素刺激的PI-3激酶级联反应活化，此可能为葡萄糖转运障碍的原因。于人类也观察到FFA可引起PI-3K活化受损。(五)其他可能与胰岛素抵抗发生有关的因素
1．抵抗素(resistin)抵抗素是新近发现的一种脂肪源性的多肽类激素。该蛋白由94个氨基酸残基组成，分子量为12500。抵抗素基因特异表达于白色脂肪组织。在遗传性和饮食诱导的肥胖小鼠，血清抵抗素水平显著增加，在2型糖尿病动物模型中，以特异性抗体抵消抵抗素的效应可改善高血糖及增强胰岛素的作用。在正常小鼠，抵抗素可使糖耐量及胰岛素的作用受损。噻唑烷二酮类药物(TzDs)可显著降低抵抗素基因表达及蛋白分泌。由此认为，抵抗素是联系肥胖与胰岛素抵抗及糖尿病的重要信号分子，下调抵抗素表达是TZDs发挥抗糖尿病效应的重要机制。
于人类的研究结果不一致，有认为在人的肌肉组织、离体脂肪细胞及活检脂肪组织中没有抵抗素的表达；有发现在正常人、胰岛素抵抗及糖尿病患者的上述组织中抵抗素的表达水平没有差异。在部分患者离体的脂肪细胞和脂肪组织中，抵抗素呈特异性低丰度表达。由此认为，在人类抵抗素似乎并不是联系肥胖和2型糖尿病的重要信号分子。又有研究显示，在多种肥胖模型[ob／ob，db／db，tub／tub和KKA(y)d、鼠]的白色脂肪组织中，抵抗索表达水平显著降低．在ob／ob小鼠和Zucher肥胖大鼠中，PPAP了激动剂可上调脂肪组织中抵抗素的表达。这表明在实验性肥胖的啮齿动物模型中，存在严!健的抵抗素表达缺陷，降低抵抗素的表达并不是PPART激动剂发挥抗，糖尿病效应所必需的。
以上初步的研究资料显示，抵抗索是继瘦索之后发现的、脂肪组织分泌的又一重要激素，但抵抗索在胰岛索抵抗和2型栅尿病发病机制中的确切地位尚待阐明。
2．脂联素(adiponectin)亦称为凝胶结合蛋白(GBP28)，是一种由apMl(aditposemost abundant gene transcript 1)基因编码的脂肪组织特异性的血浆蛋白。该基因特异且高丰度表达于脂肪组织，其启动子区含有过氧化物酶体增生激活受体a(PPARa)和糖皮质激素受体结合基序。脂联素的鼠类同源蛋白已被鉴定，称为AdipoQ或脂肪细咆补体相关蛋白(Acrp30)。
日本学者研究发现，脂联素可降低肥胖鼠骨骼肌和肝脏中三酰甘油的含量，减轻胰岛素抵抗。在动物模型及患者中均已证实低脂联素血症与胰岛素抵抗存在相关性。在脂肪萎缩的胰岛素抵抗模型鼠中，联合应用生理浓度的脂联素和瘦素可完全逆转胰岛素抵抗，而单用脂联素或瘦素都仅能部分改善胰岛素抵抗。这表明在肥胖和脂肪萎缩鼠模型中，脂联素降低均参与了胰岛素抵抗的发生发展。这也提示补充脂联素可能为胰岛素抵抗2型糖尿病的治疗提供了全新的手段。最近的研究表明，在不同种族人群中，血浆脂联素．．浓度降低均是联系肥胖和2型糖尿病的重要指标，且血浆脂联素的降低程度与胰岛素抵抗及高胰岛素血症的相关性要强于肥胖度和糖耐量减退程度。已有研究观察到，脂联素基因2号．外显子存在G／T的多态性位点，3号外显子存在错义突变(R112C)，且发现携有该突变术体的血浆脂联素浓度显著降低。而2号外显子G／T的多态性与血浆脂联素浓度及肥胖均无相关性。
体内外研究表明，TZDs可诱导脂联素基因表达和蛋白分泌。TZDs可显著增加伴有胰岛素抵抗的患者和啮齿动物血浆脂联素浓度，而并不影响体重。TZDs可使肥胖鼠脂肪组织中降低的脂联素水平恢复正常或高于正常。TZD衍生物可呈剂量和时间依赖的•方式增加3T3-L1细胞中脂联素mRNA的表达和蛋白分泌。现已明确TZDs是通过激活脂联素的启动子而发挥上述效应。胰岛素抵抗状态下，脂肪源性TNF—a生成增加． TNF—a可抑制脂联素的启动子活性，降低脂联素的表达。TZDs可拮抗TNF—a对脂联素启动子的抑制效应，增加脂联素的表达，改善胰岛素抵抗。(六)胰岛素信号转导相关蛋白基因剔除研究的启示
基因剔除技术的基本原理是利用活细胞基因组DNA可与外源DNA序列发生同源重组的特性，对预先选择的基因进行定点修饰达到改变基因组某一基因的目的。其特点是把外源基因引入基因组DNA的特定片段上，被击中的基因或引入的新基因会随基因组DNA的复制而稳定复制，因而可在活体内对某一基因的功能进行研究。组织选择性剔除系统的建立为研究某一基因的组织特异性功能提供了有力手段。基因剔除技术以及特定组织基因剔除．为了解胰岛素信号系统中一些主要蛋白分子的功能提供了前所未有的条件．对理解胰岛素抵抗及2型栅尿病的发生机制有重要启示。
1.胰岛素受体(Insr)剔除 胰岛素必须与其特异性受体结合才能发挥生物效应。基因圳除研究显示，Insr基因纯合突变鼠(Insr-/-)宫内发育正常．吮乳后便出现严重的栅尿病酮症酸中毒，血三酰甘油（TG）和游离脂肪酸(FFA)升高，肝脏脂肪变性，肝糖原含量减少•生长迟滞，骨骼肌萎缩。脂肪细胞的分化及数日基本正常．但细胞内脂质含量显著降低。由于这些严重的代谢紊乱，Insr-/-鼠多在出生后1周内死亡。证明胰岛素生理效应完全缺乏，具严重后果。而杂合突变鼠(Insr-/-)表型正常，并无明显的胰岛素信号转导缺陷。也有发现Insr-/-鼠4-6月龄时出现胰岛素水平升高和胰岛素抵抗．但也只有lO％发展为糖尿病，后者可能与遗传背景有关。这一结果与人类胰岛素受体生理学特性相符•因为靶细胞膜上的胰岛素受体只需10％～20％与胰岛素结合，即足以发挥最大生理效应。
在骨骼肌特异性Insr剔除(MIRK0)鼠．尽管骨骼肌中胰岛素刺激葡萄糖摄取受损，出现体脂增加，TG和FFA水平升高，但血糖、血清胰岛素及糖耐量均正常。这提示骨骼肌胰岛素抵抗有助于2型糖尿病相关的脂代谢异常的形成，而与胰岛素相关的糖代谢的调节可能较人们以前认识的更为复杂。通常运动能促进骨骼肌对葡萄糖的摄取，提高胰岛素的敏感性。安静状态下，MIRKO鼠骨骼肌对2-脱氧葡萄糖(2-DG)的摄取正常，且肌糖原含量及糖原合成酶活性亦正常，但对胰岛素的刺激无反应。单纯运动以及运动加上胰岛素均能增加MIRKO鼠骨骼肌对2-DG的摄取，且单纯运动就能增加糖原合成酶活性，而单纯胰岛素并不能使糖原合成酶活性增加。这表明骨骼肌中Insr的正常表达并非运动促进葡萄糖摄取和增加糖原合成酶活性所必需的。
选择性剔除小鼠B细胞的Insr后，在葡萄糖刺激下，第一时相的胰岛素分泌完全缺失，而对精氨酸刺激仍有反应，酷似2型糖尿病中的B细胞缺陷。这种特征也见于临床上由于胰岛素受体遗传性缺陷而发生严重胰岛素抵抗的患者，其对葡萄糖刺激下的急性胰岛素分泌反应也缺乏。上述专一B细胞胰岛素受体剔除小鼠葡萄糖所诱发的第2相胰岛素分泌也较为迟钝，随着鼠龄增加，糖耐量逐渐减损，不过不出现明显的糖尿病。这一研究表明完整的胰岛素信号系统为B细胞本身分泌胰岛素功能所必需，同时提示B细胞水平的胰岛素抵抗日久也会引起胰岛素分泌下降，从而有可能以一元论：胰岛素抵抗来解释2型糖尿病的发病机制及自然病程。
也有研究选择性剔除小鼠肝脏的Insr，2个月后出现严重的胰岛素抵抗，IGT及对外源性胰岛素抵抗。但到4月龄时，空腹血糖恢复正常。这表明单纯的肝脏胰岛素抵抗足以导致葡萄糖代谢的严重紊乱，但并不一定形成空腹高血糖或糖尿病。
2．蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)剔除PTPase能使Insr脱磷酸化，抑制酪氨酸激酶活性，减弱胰岛素的效应。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTPlB)基因剔除后，小鼠血糖轻度下降，胰岛素浓度较野生型(PTP1B+/+)降低一半。纯合子鼠(PTPlB-/-)对胰岛素的敏感性增加，胰岛素刺激后．肝脏和肌肉组织Insr酪氨酸磷酸化增强。PTPlB-/-鼠和杂合子(PTPlB+/-)鼠均能抵抗高脂饮食引发的体重增加，并保持胰岛素的敏感性。且发现 PTPlB-/-鼠体重显著减轻，并伴有基础代谢率的提高和总能量消耗的增加，这种减肥效应是由于脂肪细胞体积明显减小，而数目并无改变。进一步研究发现，PTPlB-/-鼠的增敏效应具有组织特异性，它可增加骨骼肌对葡萄糖的摄取，但对脂肪组织无明显影响。由此提示PTPlB在调节胰岛紊敏感性和能量代谢中发挥重要作用，这也为2型糖尿病和肥胖的治疗提供了潜在的新靶点。
3．胰岛素受体底物(IRSs)剔除 口前已发现至少9种IRSs，其巾与胰岛素信号转导密切相关的特异性底物有IRSI、IRS
2、IRS
3、IRS4，尤以IRSI和IRS2受到关注。(1)IRSI剔除：IRSl是lnsr和胰岛索样生长因子-1(IGF-1)受体酪氨酸激酶的主要底物。研究发现IRSl杂合子(IRS1+/-)鼠表型正常。纯合子(IRS1-/-)鼠呈现胚胎和出生后生长迟滞，这表明IRS1在胰岛素和IGFs的促生长效应中发挥重要作用。还发现 IRS1-/-鼠呈轻度胰岛素抵抗，并出现代谢综合征的特征，如高TG血症和高血压•但并不发展为糖尿病。其机制可能是由于B细胞的增生代偿。IRS1-/-鼠仅出现棚对较轻的表型，而IRS1-/-鼠却因严重的表型而死亡。这强力提示体内存在非IRSl依赖的胰岛素和IGFs信号转导通路。现已证实IRS2参与了胰岛素的信号转导，并可能代偿IRSl鼠IRSl的缺陷。
研究还发现，在IRS1-/-鼠肌肉组织中，胰岛素诱导的磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)、P70S6激酶和丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)的激活作用以及葡萄糖的转运能力均减弱。而肝脏中PI-3K和MAPK活性均正常。其可能解释是作为替代底物的IRS2在两组织中存在明显差异。在IRS1-/-鼠肝脏，酪氨酸磷酸化的IRS2水平与野生型(IRSl-/+)鼠中IRS1水平相近。而肌肉中前者仅相当于后者的20%～30％。这些研究表明，骨骼肌中IRS1在介导胰岛素促进的葡萄糖转运和蛋白合成中发挥重要作用，IRS1-/-鼠的胰岛素抵抗主要是外周抵抗。
在IRS1-/-鼠的脂肪组织，胰岛素诱导的PI-3K活性和IRS2的酪氨酸磷酸化减弱，胰岛素刺激的葡萄糖转运和葡萄糖转运子4(GluT4)的转位亦减少，且发现IRS3成为与 PI-3K相关的主要酪氨酸磷酸化蛋白。这提示在脂肪细胞，IRSl和IRS3在翕导胰岛素刺激的葡萄糖转运中均起重要作用，在IRSI-/-鼠的脂肪组织由IRS3代偿IRS1的缺陷。
(2)IRS2剔除：IRS2剔除鼠的表型与IRS1剔除鼠明显不同。IRS2杂合子．(IRS2+/-)鼠表型正常。纯合子(IRS2-/-)鼠出生时较野生型(IRS2+/-)小10％，并一直延续至成年。且发现IRS2-/-鼠呈现显著的进行性IGT，10周龄时发展为糖尿病。这提示IRS2的缺陷不仅能致外周IR，还能阻止B细胞对胰岛素抵抗的代偿。组织学研究显示，早在4周龄时IRS2-/-鼠B细胞量较野生型下降17％，而在IRS1-/-鼠的B细胞却增加了85％。尽管IRS2-/-鼠B细胞增生缺陷，但单个B细胞的分泌功能仍然正常或增强。在IRS2-/-鼠的肝脏和肌肉中，与IRSl相关的PI-3K活性下降50％以上。而IRS1-/-鼠中，与IRS2相关的PI-3K活性却显著升高。由此认为PI-3K的调节缺陷是导致IRS2-/-鼠糖代谢紊乱的主要原因。
在IRSl和IRS2双杂合子(IRS1+/-IRS2+/-)鼠的研究中表明，IRSl和IRS2在胚胎发育和生长过程中起关键性作用，且IRSl更为重要。尽管两者均参与了外周的糖代谢．但IRS2在B细胞发育及对外周IR的代偿中起主要作用。另有研究发现，IRS3纯合了(IRS3-/-鼠表型正常。值得注意的是脂肪组织和B细胞中IRS3的重要生理功能可能被IRSl和IRS2所掩盖。
4．PI-3K剔除PI-3K是胰岛素刺激葡萄糖摄取和GluT4转位必需的信号分子由Pik3rl基因编码的P85a调节亚基通过SH2结构域与IRSs相互作用，激活PI-3K。基因剔除研究显示，Pik3rl-/-鼠因骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖的转运增加，而出现胰岛素敏感性增加和低血糖。进一步研究发现，在野生型鼠，胰岛素刺激的与IRSs相关的PI-3K活性由全长P85a亚基介导，而在Pik3rl-/-鼠中由同一基因编码的P50a亚基介导．后者可使Pik3rl-/-鼠脂肪细胞中胰岛素诱导的3，4，5-三磷酸肌醇酯产生增加，并能促进GluT4的转位。这些结果为PI-3K调节葡萄糖体内平衡提供了直接证据，且这一调控过程可能受到PI-3K调节亚基异型体表达水平的影响。
5．GluT4剔除 胰岛素的外周效应之一是促进GluT4从细胞内转位至细胞质膜．介导细胞外葡萄糖进入细胞内。GluT4纯合突变(GluT4-/-)鼠出现胰岛素抵抗和IGT．但并不发展为糖尿病。此种鼠往往形体瘦小，脂肪沉积明显减少，心脏肥大，这可能与高胰岛素血症和FFA供给不足有关。可能由于心功能异常，GluT4-/-鼠多仅能存活5～7个月。而GluT4+／-鼠出生时除瘦弱外表型正常，尽管雄鼠并不随时间延长而肥胖，但却出现严重的外周胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压和高血糖，目前尚无证据表明其B细胞功能存在缺陷。GluT4-/-鼠肌肉和脂肪中GluT4表达显著降低，总体脂没有变化，但脂肪细胞平均体积增加了35％。组织病理显示，GluT4+/-鼠存在糖尿病性心肌病变和肝脏脂肪变性，这些改变与人类2型糖尿病极为相似。因此，GluT4+/-雄鼠是研究无并发症的肥胖2型糖尿病的良好模型。
6．突触融合蛋白-4剔除 突触融合蛋白-4(Syntaxin-4)是调控GluT4囊泡转位的信号分子。基因剔除研究显示，Syntaxin-4纯合突变鼠(Syn4-/-)在胚胎早期死亡；杂合突变鼠(Syn4+/-)的生长、发育和繁殖无明显异常，但骨骼肌对葡萄糖的转运减少50％，骨骼肌内胰岛素刺激的GluT4转位亦显著减弱，出现胰岛素抵抗。而Syn4+/-鼠脂肪组织和肝脏内胰岛素刺激的葡萄糖摄取和代谢正常。这表明Syntaxin-4在胰岛素刺激骨骼肌对葡萄糖摄取的效应中起关键性作用。
7．过氧化物酶体增生激活受体7(PPAR-γ)剔除 研究已证实，PPARγ能促进脂肪细胞的分化，且作为噻唑烷二酮类药物(TZDs)的靶分子，在改善胰岛素抵抗中起关键性作用。基因剔除研究发现，PPAR-γ-/-鼠因胎盘功能紊乱在胚胎10.5～11.5日死亡。PPAR-γ+/-鼠的PPAR-γ水平仅为野生型的一半，但对胰岛素的敏感性显著高于野生型，且能抵抗高脂肪饮食引发的肥胖和胰岛素抵抗。PPAR-γ+/-鼠体脂和脂肪细胞体积均减少，而瘦素的表达增加。其机制为缺失一个等位基因后，部分解除了PPAR-γ对瘦素表达的抑制，这也为上述抗肥胖作用提供了解释。
PPAR-γ可能参与了胰岛素抵抗状态下脂肪细胞肥大的调节，即促进小脂肪细胞向大脂肪细胞转化。现已证实小脂肪细胞较大脂肪细胞更具有代谢活性，有助于增加葡萄糖的摄取，提高对胰岛素的敏感性。在野生型鼠，高脂肪饮食能导致脂肪细胞肥大，诱导 a肿瘤坏死因子(TNF-a)和FFA的产生．促进胰岛素抵抗的肜成。而PPAR-γ+/-鼠能阻断高脂肪饮食引发的脂肪细胞肥大和胰岛素抵抗，这表明PPAR-γ在调节胰岛素敏感性方面具有双重效应。在TZDs存在时或儿童时期．脂肪细胞的分化及数目取决于PPAR-γ的激活。而在高脂肪饮食状态下或成人，脂肪细胞的肥大和体积取决于PPAR-γ的表达水平。
PPAR-γ能抑制瘦索的表达，有利于高脂肪饮食时能量的贮备，因此PPAR-γ是一个典型的“节俭基因”。PPAR-γ基因突变(Prol2Ala)后，PPAR-γ活性降低，体重指数下降，肤岛素抵抗减轻．并免于发展为2型糖尿病。PPAR-γ这种新功能的发现为开发PPAR-γ拮抗剂治疗肥胖以及肥胖相关的胰岛索抵抗提供了理论基础。
以上不同类型的小鼠基因剔除研究结果提示，单独一种与胰岛素信号系统、B细咆分泌以及糖代谢有关的轻微的基因缺陷，不足以引起严重后果．而数种基因缺陷的覆加则有可能造成胰岛素抵抗，B细胞功能减弱、糖耐量减损，直至轻重不等的糖尿病。
