第三十二章 胰岛素及口服降血糖药 第三十三章 影响其他代谢的药物_口服降糖药及胰岛素

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第三十二章 胰岛素及口服降血糖药 第三十三章 影响其他代谢的药物

胰岛素及口服降血糖药INSULIN AND ORAL HYPOGL YCEMIC AGENTS 糖尿病：

综合治疗原则:饮食疗法,药物治疗,体力锻炼。胰岛素Insulin

来源：由β细胞分泌、为51个AA的小分子蛋白质。由A、B链，为二硫键以共价键相连。65年我国首先合成牛胰岛素。多由猪、牛胰岛提取，也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得。

体内过程：口服无效。iH 正规胰岛素可iv，余不能。T1/2 9-10＇，作用可持续数小时。为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后→沉淀→缓慢释放吸收。为混悬剂，不能iv。

药理作用：调节血糖，促进合成代谢。

1.糖代：1）促进组织对糖的转运与摄取；2）加速糖元合成，抑制分解；3）加速糖的氧化；4）抑制糖元异生。

2.脂代：促进合成、贮存、转化，减少脂肪分解和酮体生成。3.蛋代：促进蛋白质合成，抑制分解。

作用机制：胰岛素受体由2个α，两个β亚单位构成，为跨膜糖蛋白。α亚单位在膜外，含胰岛素结合部位。β亚单位跨膜，有3个结构域，N端在膜外，C端在膜内，为蛋白激酶结构域。胰岛素与受体结合后→激活β亚单位上酪氨酸激酶→酪氨酸残基磷酸化→胞内活性蛋白的磷酸化级联放大→生物效应。

临床应用：治疗糖尿病的唯一效佳药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。1）胰岛素依赖型糖尿病，自身免疫性损伤所致。2）非胰岛素依赖型糖尿病经饮食控制及口服降糖药治疗效果不佳者。3）发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒、高渗性昏迷、胰岛切除后。4）合并重症感染，消耗性疾病，高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病。5）细胞内缺钾，心梗心律失常的防治。

不良反应：1）过敏：牛胰岛素发生率较高，可用猪、高纯度或人胰岛素代替。2）低血糖：极易发生的并发症，短效类多见，严重者可出现惊厥、意识模糊、昏迷以短效类多见。3）胰岛素抵抗（耐受性），无酸中毒及其内分泌疾病引起继发性尿糖情况下，胰岛素用量超过200μ者。原因复杂：①血中抗胰岛素物质↑，血中大量游离脂肪酸，皮质素↑，酮体妨碍了组织对GS的摄取和利用。②抗胰岛素受体抗体（ALRA）。③受体数量变化（受体下调）。④靶C膜上GS转运系统失灵。4）注射部位皮下脂肪萎缩或增生：与局部吸收不规则有关，更换注射部位。

赖氨酸脯氨酸胰岛素Insulin Lysine Proline 通过重组DNA技术合成类似物。将氨基酸顺序颠倒，将原β键中28位脯氨酸变为赖氨酸，29位赖氨酸变为脯氨酸。具有明显的胰岛素类似物生物效应。为速效类制剂，作用同胰岛素。随时调整剂量。防低血糖反应。

口服降血糖药Oral Hypoglycemic Drugs 磺脲类：根据发展分为第一代，第二代（强数十倍）。双胍类。α-葡萄糖苷酶抑制药。胰岛素增敏药。餐时血糖调节药。磺脲类：

本类药物作用和不良反应基本相似，但作用强度和作用时间不同。药理作用和作用机制 胰岛βC上有磺脲受体。D+R→DR→阻滞ATP敏感钾通过，阻止钾外流→膜去极化→钙通道开放→钙内流↑→触发胞吐作用，↑胰岛素释放。

1.降血糖作用：对正常人及胰岛功能尚未完全丧失者均有效。1）刺激胰岛βC释放胰岛素；2）↓肝脏对胰岛素的水解速度；3）增敏胰岛对葡萄糖的刺激反应；4）胰高血糖素分泌；5）↑靶C对胰岛素的敏感性；6）↑胰岛素受体数目和亲和力。

2.抗利尿作用：格列本脲和氯磺丙脲能促进抗利尿素分泌，对尿崩症有效。临床应用：

非胰岛素依赖型糖尿病且饮食控制无效的轻、中型病例。不宜用于依赖型。不良反应：

1.低血糖：长效者多见，注射GS。肝、肾功能不全和老年患者，不用氯磺丙脲。

2.消化系统：胆汁淤滞性黄疸。肝损、少数、定期检查。3.造血系统：WBC↓多见，定期复查。4.皮肤损害：过敏性皮炎等。

5.CNS:氯磺丙脲大剂量时，精神错乱，嗜睡，共济失调等。双胍类

二甲双胍(甲福明)metformin、苯乙双胍(苯乙福明)phenformin。

机制：1)糖元异生。2)↓肝内葡萄糖的生成。3)↑组织对G.S的敏感性。4)组织对G.S的摄取。5)↓肠道对GS的吸收。

临床应用：单独用于II型糖尿病、肥胖者，与磺脲类合用于对磺脲类疗效不满意者。对I型者，在胰岛素治疗过程中血糖明显不稳定者，可加用双胍类。

不良反应：1.胃肠道：有金属味、注意缓慢增加剂量，餐时服，发生率可↓。2.过敏。3.乳酸血症：少见、严重。α-葡萄糖苷酶抑制药

阿卡波糖Acarbose、伏格列波糖、米格列醇。

作用：弱。在小肠粘膜刷状缘竞争性抑制葡萄糖苷酶和蔗糖酶→延缓葡萄糖的生成及吸收。作为辅助用药。

应用：1）轻II型在饮食治疗基础上加用；2）采用磺脲类治疗，餐后高血糖控制不理想的II型者；3）胰岛素治疗而血糖波动大的I型者。胰岛素增敏药

罗格列酮rosiglitazone、吡格列酮pioglitazone、环格列酮 ciglitazone、恩格列酮englitazone。对II型及心血管并发症有较显著效果。罗格列酮 Rosiglitazone 作用：↑外周组织器官对胰岛素的敏感性。为细胞核过氧化物酶体增殖活化受体（PPARr）选择性激动药。药物与该受体结合后→激活胰岛素反应基因→调节基因活化：①↑胰岛素的敏感性；②↓肝脏葡萄糖生成；③↑肌肉，脂肪组织对葡萄糖的转运和摄取。

应用：用于有胰岛素抵抗者，II型患者，可与其他口服降糖药合用，6-12周产生最大效应。

不良反应：活动性肝病或转氨酶明显↑者禁用，应经常监测肝功能。餐时血糖调节药

瑞格列奈 Repaglinide 特点：快，15＇起效，1h达峰值。T1/2 1h。餐前用药。应用：II型，老年人，但18岁以下，75岁以上不用。

思考题

1.胰岛素与口服降糖药作用机理的异同点有哪些？ 2.肥胖发病机制。参考文献

1.周宏灏主编.药理学,第一版,北京:科学出版社，2003 2.向继洲主编.药理学,第一版,北京:科学出版社，2002 3.杨世杰主编.药理学,第一版,北京：人民卫生出版社，2001 4.芮耀诚主编.现代药物学,第一版,北京：人民军医出版社，1999 5.叶维高主编.内科学,第五版,北京：人民卫生出版，2001