诺贝尔化奖_诺贝尔奖全

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2014年诺贝尔化奖

光学显微镜及其分辨率限制

为什么说这三位获奖者的工作是突破性的呢？

故事得从光学显微镜说起。随着黑暗的中世纪时代结束，欧洲进入文艺复兴时期。在文化艺术得到极大发展的同时，现代自然科学也慢慢发展起来：第一台光学显微镜正是在文艺复兴时期问世。是谁制造了第一台光学显微镜已不完全可考（一说是两个荷兰的眼镜制造商于16世纪晚期发明），但这不重要。重要的是，从此以后科学家们可以用光学显微镜来瞧瞧这个瞅瞅那个了，观察的对象当然也包括各种生命有机体。在那个时代，随便看看树叶小草也是个重量级的大发现：著名的罗伯特·胡克（Robert Hooke）先生就是在1665年用光学显微镜看了看红酒瓶的软木塞从而发现了细胞的存在。现代生物学及微生物学皆因光学显微镜而诞生，光学显微镜也成为生命科学中必不可少的工具。随着人们观测的东西越来越小，人们不禁疑问，光学显微镜到底能看多小？ “能看多小”换成比较科学的说法就是“分辨率有多高”。分辨率（严格讲是光学分辨率）描述的是成像系统解析成像细节能力，或者说是成像系统能区分的两点之间的最小距离。1873年，物理学家恩斯特·阿贝（Ernst Abbe）得出结论：传统的光学显微镜分辨率有一个物理极限，即所用光波波长的一半（大概是0.2微米，即200纳米）。

为什么会这样呢？要理解这个，我们回到高中物理曾经介绍过的单缝衍射实验：当一束光经过一条狭缝，在中间亮条纹的两侧会出现一系列明暗交替的条纹。这是因为光是电磁波，它被狭缝限制时会发生衍射从而偏离直线传播。如果光经过的不是一条狭缝，而是一个圆孔，那么圆孔会在各个方向上限制光的传播，从而光在各个方向上发生衍射而形成圆孔衍射图样，或者叫“爱里斑”（Airy Disk）：这个图案中心有一个比较大的亮斑，外围有一些 明暗交替的环。同样的道理，由于衍射的存在，成像系统无法把光线汇聚成无限小的点，而只会在像平面上形成有限大小的爱里斑。通过任何光学仪器成像的过程，都可以认为是把物平面上的无数微小的点转换成爱里斑，然后再把它们叠加起来呈现在像平面上。这样的结果是，任何成像系统所得到的像无法精确地描述物体的所有细节。

那么像平面上能够呈现多精细的细节？假如物平面上有两个点，通过一个光学成像系统后产生两个爱里斑。当这两个点离得较远时，像平面上的爱里斑也会离得较远——此时我们可以轻松分辨出物平面上有两个点。如果把两个点逐渐移近，爱里斑也会随之接近。当它们接近到一个圆斑中心与另一个圆斑边缘重合的时候，我们达到能够分辨出有两个点的极限（这就叫瑞利判据）。如果这两个点更接近，像平面上的两个爱里斑就几乎重合在一起，成为一个圆斑，那物平面上的两个点就不可分辨了。因此，爱里斑的直径就给出了理想光学系统的最高分辨率；在光学显微镜中，这个数值大概是光波波长的小一半，0.2微米或200纳米。

很长时间以来，人们都认为光学显微技术无法突破这个极限。为了达到更高的分辨率，很多人选择了其他显微技术，如电子显微镜（分辨率能达到0.2纳米）。事实上，电子显微镜也是遵循衍射规律的。不同的是电子波长比光波短1000倍，从而分辨率更高。然而，电子显微镜有一个很明显的缺点：它很难用于活体生物样品的观察；相反地，光学显微镜对于观察的样品基本没有侵略性。

首先登场的是莫纳。超分辨率荧光显微镜很重要的一个方面是荧光。荧光是一种光致冷发光现象。荧光分子能够吸收一种波长的光，放射出另外一种波长的光。荧光分子是有一定寿命的，其持续发光一段时间后，将不能继续发光（这种现象叫做光致褪色）。荧光分子可以是荧光蛋白质分子（如2008年诺贝尔化学奖得主钱永健发现的绿色荧光蛋白），也可以是有机分子。在莫纳之前，人们观测荧光分子时都是同时观测到几百万几千万个分子，得到的结果是其平均统计结果。而莫纳是第一个能够探测单个荧光分子的人，于1989年将技术推进到观测单个荧光分子。能够探测并观察单个荧光分子对于超分辨率显微镜极其重要。虽然单个荧光分子成像后也是一个0.2 微米的爱里班，但是在没有其他分子存在的情况下，它的中心位置可以更精确地被确定下来的。这就好比一座山峰直径很大，但是峰顶的位置却能轻松的测量。在一定条件下，单个荧光分子的定位精度能达到1纳米。这是超分辨率显微镜的基础。莫纳的另一个贡献是发现了像控制电灯泡一样方便地控制荧光蛋白发光的方法：一些已褪色的荧光蛋白在照射 405nm激光后能够被激活，再照射其激发光（如488nm）即可重新发出荧光；这个方法称为“光激活贝齐格发明的超分辨率显微镜叫光激活定位显微镜（photoactivated localization microscopy，PALM），其中所利用的就是莫纳发现的光激活方法。贝齐格利用微量的405nm激光照射样品，使得其中极小部分荧光分子能够发出荧光。由于这些发光的荧光分子很稀疏从而相距较远，它们的位置能够精确地确定下来。等这些分子光致褪色后，再次照射405nm激光而激活另一小部分荧光分子。重复这个过程即可将样品中的所有分子定位出来，从而得到整个样品的图像。

赫尔则另辟蹊径，他发明的是STED（受激发射损耗，stimulated emiion depletion）荧光成像技术。在这个技术中，虽然激发光脉冲能够激发0.2微米区域内的所有荧光分子，但是另一种甜甜圈形状的激光能将其照射区域的所有分子的荧光消除，从而只留下中间的分子的荧光。通过扫描整个样品，从而实现对整个样品的成像。今天，科学家们能够从最微小的分子细节来研究活细胞，这在前人看来是不可能的事情。在纳米显微（nanoscopy）领域，科学家可以观察到更小的结构，也可以观测活细胞中不同分子的运动—— 他们能够看到脑部神经细胞间的突触是如何形成的，他们能够观察到与帕金森氏症、阿尔兹海默症和亨丁顿舞蹈症相关的蛋白聚集过程，他们也能够在受精卵分裂形 成胚胎时追踪不同的蛋白质。这无疑将推动人类从分子水平理解生命科学中的现象与机理。

2014生理学及医学奖

2014年诺贝尔生理学或医学奖6日揭晓，拥有美国和英国国籍的科学家约翰-奥基夫以及两位挪威科学家梅-布里特-莫泽和爱德华-莫泽，以表彰他们发现大脑定位系统细胞的研究。John O′Keefe和空间位置

John O′Keefe曾着迷于研究大脑如何控制行为的问题。在上个世纪60年代后期，他决定用神经生理学方法来解决这个问题。他尝试通过仪器捕捉在某个房间里自由移动的大鼠其大脑海马体中的个别神经细胞发出的信号，他注意到当大鼠处在某一特殊位置时，有一种神经细胞会变得活跃。他通过实验发现这种“位置细胞”并不只是从视觉上记住，而且会构造出一幅所处环境的内在地图。O′Keefe得出结论认为：在处于不同环境中被激活的这些位置细胞的共同作用下，海马体可以构造出很多地图。因此，大脑对环境的记忆通过位置细胞活动的特定组合的方式储存在海马体中。

如很多诺贝尔奖得主一样，奥基夫在1970年代提出有关“位置细胞”的理论时，遭到学界不少人冷嘲热讽，但现在终于获得肯定。奥基夫在伦敦向记者表示，对获奖感到惊讶和难以置信，又形容自己年少时兴趣多变，中学时钻研古典学，到大学却入读航空学科，之后又改修哲学和心理学。

牛津大学生理学名誉退休教授斯坦为奥基夫获奖感到高兴，认为是实至名归。“记得约翰最初描绘‘位置细胞’时，遭到多么冷漠的嘲笑。当时学界典型反应是‘注定是人为现象’和‘他显然低估老鼠的嗅觉’。现在人们都认为他的发现已像常识般，是明显不过的事。”

May-Britt和Edvard Moser发现了协调机制

May-Britt和Edvard Moser在绘制大鼠脑海马区的连接时，在邻近的内嗅皮层区域发现了惊人的活动模式。在这个区域，当大鼠穿过六边形网格里的多个地点时，特定的细胞被激活（图2）。每个这样的细胞被特定的空间模式激活，这样的“网格细胞”构成了一个协调系统，促发空间运动。加上内嗅皮层区域其他能够识别头部方向和房间边界的细胞一起，它们在海马区形成了回路。这一回路在大脑中构成了一个广泛的定位系统，一个内部的GPS。

据物理学家组织网12月5日报道，美国加利福尼亚大学圣芭芭拉分校（UCSB）研究人员利用核磁共振成像（MRI）技术研究了18个人的大脑，绘制了400个不同的手臂动作到达目标时的MRI图像。他们发现，大脑在计划动作时，有两种明显不同的定位类型：视觉地图和身体地图。研究发表在《神经》杂志上。

比如芭蕾舞演员在双人舞中抓住同伴的手或在黑夜里抚摸受伤的小腿时，要想让手臂到达正确的位置，其大脑要使用不同的“地图”来定位。最新研究表明，抓住对方的手，要依靠空间视觉地图，而抚摸小腿，则依靠头脑中的身体地图。

之前的观点认为，所有的定位运动，包括导向视觉目标的或导向自身的，都是用视觉地图来计划。论文第一作者皮埃尔-迈克尔·波尼说：“我们发现，如果目标是视觉的，后顶叶皮层就会被激活，用视觉地图来编码运动；而在黑暗中完成一个动作，目标是非视觉的，就会由同样的大脑区域使用完全不同的身体地图来计划这一动作。

就好比全球定位系统（GPS）可以帮助我们定位我们深处何处一样，大脑也存在一种内在的系统来帮助确定我们机体所处的位置及周围环境，近日，一项刊登在杂志Nature上的研究报告中，来自普林斯顿大学的研究者揭示，一种名为网格细胞的位置追踪神经元可以通过集体协作来对机体进行定位。

网格细胞是一种具有电活性的神经元，其就好比是一个动物在大自然中随意旅行一样，其在2000年代中期被发现，当机体移动到特殊位置时，每一个细胞就会被激发。更让人觉得神奇的是，这些网格细胞的位置都是以一种六角形模式被安排的，就类似于跳棋盘一样。研究者David Tank说，网格细胞可以形成某种空间表征，我们的研究主要关注于形成这种六角形模式的神经系统工作的分子机制。

此前研究中，研究者让小鼠从电脑模拟产生的一种虚拟环境中穿过，隋鸥测定小鼠大脑单个网格细胞内部的电信号。当小鼠看到虚拟系统中的视频游戏时，其就会移动到有小鼠尺寸大小的踏板上。

鸽子可以从几百公里之外，甚至在一、二千公里远的地方，仍能飞回家去，其奥秘何在呢？它的答案是鸽子脑部神经元为地球磁场编码，让鸽子拥有可靠的内置GPS，鸽子脑部的这个定位系统，让它们可以感知地球磁场的变化，并在长途距离中辨别方向。

科学家早就知道，许多动物（从鸟类到狐狸甚至可能包括人类）身上存在着磁场接收器。在以前的长期研究中，专家们一直对鸽子认路的本领争论不休，一方认为鸽子是靠其体内的磁性物质来辨认方向，就像人使用微型指南针一样；另一方则认为，鸽子将空气中的不同气味作为指示牌来辨认回家的路线，当然，视觉信号的作用也不能排除；还有一种理论认为，鸽子是靠太阳的位置来识别方向的。这些以前的研究基本上确定了磁场接收器存在于鸟类喙部和脊椎动物其他部位的事实。

飞鸽传书，老马识途。当还处在原始时代的时候，人类就已经意识到，很多动物都具有出类拔萃的导向能力，纵使万水千山，无论阴晴雨雪，这些神奇的动物总能知道路在何方。人类当中也不乏这样的认路高手，他们的脑海中似乎嵌入了一张高分辨率地图，怎样都不会迷失方向。作为一个出门不带GPS简直不能活的路痴，我总是非常羡慕这样的人和动物，难不成他们的大脑当中还内置了一个活体GPS？刚刚揭晓的2014年诺贝尔生理学或医学奖，恰恰向我们解答了这个问题。

如何才能不迷路呢？首先，我们必须知道自己要去的是个怎样的地方。譬如说，我要去北京故宫，我首先得知道那是一个有着红色宫墙和金色琉璃瓦的巨大宫殿。抽象一些说，我们要通过一系列特征来确定某一个位置。在我们的大脑中，正存在着这样一种专门负责记住位置特征的神经元。本届诺贝尔生理及医学奖其中一位得主，伦敦大学学院（University College London）的约翰？奥基夫（John O’Keefe），早在1971年就和同事在大鼠大脑中一个叫做海马（hippocampus）的脑区里就发现了这样一种神经元，他们将其命名为“位置细胞”（place cell）

科学家首次发现人类认路细胞 系网格细胞网络

我们都有迷路的经验。幸运的是，动物大脑中帮助认路的特殊细胞如今首次在人类身上得以发现。这个发现或许可让认路有困难的人得到更好治疗。

我们知道，动物使用3种类型的细胞来认路。动物面临一个特定方向时，方向细胞会得到激发。动物处于一个特定地点时，它的位置细胞会激发。而随着它四处活动，网格细胞会定期激发。

科学家已经在人类身上发现了方向和位置细胞，但是网格细胞的存在迹象只是在一些大脑扫描过程中才显露出来。为了探寻人类大脑中是否确实存在这些细胞，美国德雷克塞尔大学的约书亚·雅各布斯和同事对14名志愿者进行了测试。这些志愿者都为治疗癫痫而在大脑中植入了电极。

研究人员让志愿者玩一个电脑游戏，从而记录他们大脑中一系列单细胞的活动情况。在该电脑游戏中，志愿者驾车行驶在开阔空间中，他们要搜寻一些物体，并记住他们找到物体的地点。然后，他们必须尽快再次确定这些物体的位置，不过这次，除非志愿者到达正确的目的地，否则他们就无法看到这些物体。

【6】Nat Neurosci：人脑中也存在网格细胞

据《自然—神经科学》上的一项研究称，在探寻虚拟环境时，人脑会呈现网格状活动。这表明，我们身体内的导航系统即便在身体未发生物理空间意义上的移动时仍是活跃的。

先前研究认为，动物对空间的感知源于被称为空间细胞和网格细胞的两类神经细胞的作用，当动物进入到环境中的特定区域时，空间细胞便会活跃起来，而网格细胞负责展示这种细胞活动的空间模式，类似于地图上的网格。虽然空间细胞已被发现存在于人脑中，但网格细胞之前只在啮齿动物、蝙蝠和猴子中被发现。

Joshua Jacobs等人报告了人脑中的网格状活动，为网格细胞的存在提供最直接的证据，这也表明人类的导航协作系统同其他哺乳动物的类似。

研究人员将电极通过颅内移植入正在接受治疗的抗药性癫痫患者的脑中，并记录下神经细胞的活动情况。他们让患者用操纵杆找到电脑虚拟环境中的物体，然后通过记录找寻患者大脑内的网格状结构。通常地图都使用互成直角的经线和纬线来帮助定位，而英国一项最新研究显示，人类大脑中的“导航系统”使用的却是由正三角形组成的网格。

英国伦敦大学学院的研究人员在《自然》杂志上报告说，他们首次确认人类大脑中存在这种利用正三角形网格来帮助定位的“网格细胞”。过去曾有研究发现实验鼠大脑中存在这种细胞。

研究人员因此设计了一套虚拟现实系统，请受试者戴上专用设备，“游览”虚拟的山谷草地等景色，同时利用功能磁共振成像技术测量受试者大脑相应区域的活动情况。结果发现，人类大脑中相应细胞的活动同样呈现出明显的正三角形网格模式，并且受试者的空间记忆能力越强，这种模式就越明显。

参与研究的卡斯韦尔·巴里说，这些网格细胞为大脑提供了空间认知地图，它们使用了与通常地图中经线和纬线非常相似的方式，所不同的是采用了三角形网格而不是方形网格。网格细胞是大脑中最容易遭受早老性痴呆症等疾病影响的细胞之一，这也可以帮助解释为什么这些疾病的常见症状就是记不住路。来自西澳大学的研究人员通过研究揭示，电磁刺激或可改变大脑的组织结构，使得大脑更加有效地“工作”，相关研究成果刊登于国际杂志the Journal of Neuroscience上。

研究者表示，对小鼠进行较弱的连续电磁脉冲，即重复经颅磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)可以将小鼠大脑中的异常神经连接替换为正常的连接，使其大脑可以更加高效的运行，这项研究对于治疗一系列的神经系统障碍比如抑郁症、癫痫症和耳鸣等。为了更好地揭示电磁刺激对大脑的作用机制，研究人员对出生后大脑结构异常的小鼠进行了低强度的rTMS刺激检测，研究人员Kalina Makowiecki表示，甚至在低强度下，脉冲电磁刺激也可以减少大脑的异常神经连接，并且将其替换成大脑中正常的定位

美国耶鲁医学院和牛津大学的研究人员们最近成功鉴别出大脑皮层中最初形成的第一批神经元细胞。正是有了大脑皮层的活动，人的活动才富有人性化。

研究论文发表于最近一期《自然神经科学》期刊杂志上。研究结果表明，大脑中的第一批神经元细胞，研究人员们把它们叫做“老前辈”，在授精完成31日后就已经形成了。这一过程比以前的研究预想都要早得多，形成这一神经元后相当长时间后，胚胎才开始发育，长出手、腿或眼睛等组织。

研究人员们在他们的论文中写到，“这些神经元细胞的概念在这里是首次提出来的，它们的形成要比其他可知的促进大脑皮层发育的细胞都要早。这些早熟的‘老前辈们’在大脑皮层的发育成型进程中一直起着举足轻重的作用。”

众所周知，大脑皮层主要负责人的认知性行为，在感知、记忆、思考、语言、精神能力、智商和意识方面都起着至关重要的作用。它由200亿个神经元细胞构成，占整个大脑重量的40%之多。

登在国际杂志Journal of Cell Biology上的一篇研究论文中，来自杜克大学的研究人员通过研究发现，细胞表面的一种“巡回检测系统”或许会为开发治疗诸多疾病，比如癌症、帕金森疾病、肌萎缩侧索硬化(ALS)的新型疗法带来帮助。文章中，研究人员以线虫作为模式动物进行研究，线虫的细胞可以突破正常组织的边界进入到其他组织和器官中，这种反应对于其进行许多正常的发育过程十分重要，对于其胚胎发育、伤口愈合乃至新血管的形成都很关键；但是有时候该过程也会出错，比如癌转移，即癌细胞可以扩散到全身其他组织中去。

David Sherwood教授说道，细胞的侵袭是癌症研究临床中研究最为相关，但却知之甚少的一个过程，我们一直致力于研究秀丽隐杆线虫在正常发育和癌症发生期间关于细胞侵袭控制的分子机制。在线虫发育过程中，一种名为锚状细胞的特殊细胞会从线虫的子宫分离出来，但其需要特殊的信号来指导其从什么位置分离出来，早在2009年的研究中，研究人员就揭示了一种名为神经生长因子导向的锚状细胞一边其可以在准确的方向发生侵袭。科学家John O'Keefe、May-Britt Moser、Edvard I.Mosel 的研究成果解决了科学家长期以来的一大问题，即机体大脑如何绘制周围环境的图谱以及我们如何在复杂的环境中进行导航。

研究者May-Britt Moser和Edvard Moser教授2005年时在大脑的内嗅皮层中发现了特殊的神经细胞-网格细胞，当大鼠通过特定位置时这些细胞就会被激活表达，同时网格细胞的位置就会形成一种六角网格，每个网格细胞都会在特定的空间位置上产生反应，最后这些网格细胞就会形成一种可以实现空间导航的坐标系统。

网格细胞可以和内嗅皮层中的其它细胞识别动物头部的方向以及房间的边界，从而在大脑海马体中形成空间细胞的网络系统，这些细胞网络回路就会形成一种复杂深入的定位系统，即大脑内置GPS，人类大脑中的GPS系统和大鼠大脑中的GPS系统具有相似的组分。（生物谷Bioon.com）