新药的发现和开发策略(讲稿,)_品牌创意策略讲稿

2020-02-26 其他范文下载本文

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新药的发现和开发策略

发现新药是新药研究的起点。发现和评价新药，取得新药研究和开发的最佳效果。

我国的创新药物开发策略

建立与发展自主的新药研究开发体系，积极研制具自主知识产权的新药，走自主创新之路，从医药大国转变为医药强国。

一．新药开发现状

随着世界经济的发展，药品销售额在不断增加。2010年将超过7000亿美元。

但上市的新活性物质并未随销售额的增加而增加。如，60年代初期每年上市新药约100个，1996年53个，1999年35个，2002年29个，2003年31个，2004年仅22个，2005年15个，是自1997年以来的最低点。近4年来每年上市的新药平均亦不足30个。处于临床试验阶段的新药虽较多，但成功进入Ⅲ期临床试验阶段的药物的数目不多。

新药上市的国家，首位为美国，其次为欧洲、俄罗斯、日本。

我国的医药产业经过60年的努力，取得了令人瞩目的成就。

“九五”期间

实施的“新药研究与产业化开发”重中之重项目，使我国新药研究与开发能力得到了很大提高，基本形成了全国的新药筛选、安全评价和临床试验研究体系，按照国际规范的要求进行新药的研究。

“十五”期间

完善了新药研究开发体系，建立了新药开发的各个环节相应的技术平台，如筛选平台、临床前药效学和安全评价平台、药动学平台、临床试验平台、生物技术药物规模化制备平台、动物细胞表达产品大规模高效培养平台等。

新型给药系统的研究、纳米技术生物药品的给药系统安全性的研究等取得了显著的进展。

初步建立了我国药品不良反应监测体系。产生一批具有自主知识产权的创新药物，化学药和生物技术药一类新药有23个，占我国全部一类新药的67%以上。

中药传承和开发研究取得了较好的进展，发展了高内涵、高通量中药筛选技术，临床前安全评价和临床试验平台。为实现我国药物由仿制向创仿结合、创新为主的战略转变、医药产业的发展奠定了坚实的基础。

“十一五”期间

是战略机遇与矛盾并存的关键时期, 我国的医药学亦面临最佳机遇。一是跨国医药企业进入中国市场，进口药品份额增大，中国医药企业面临更强大的竞争对手；另一是仿制的路越来越窄，为我国新药由仿制向创制的战略转变带来新的发展机遇。

重大新药创制是我国一项大型科技计划，将重点支持新药研制和构建高水平技术平台，如靶标发现技术、新药分子设计技术、基因操作和蛋白质工程技术，中药现代化技术平台等，研制30～40个具有知识产权和市场竞争力的新药，初步形成支撑我国药业自主发展的新药创制能力和技术体系，提高新药创制整体水平，推动医药产业由仿制为主，向自主创新为主、创仿结合的战略性转变，为人民提供更多安全有效、质量可靠的药品，为人民健康作出历史性贡献。

“十二五”期间

国家对新药研发的重视程度前所未有，加大新药研发经费的投入，正式启动了重大新药创制专项，完善以创新药物为核心、能力建设为基础的新药研制平台的建设，增强我国医药工业自主研发能力和持续创新能力，研制一批具自主知识产权和市场竞争力的新药，实现我国新药研制从仿制为 3 主，向自主创新为主、创仿结合的战略转变，缩小与世界先进水平的差距。

预测，2011年中国将成为继美、日之后的全球第三大药品市场。二．新药研究的特点

新药研究

属于高科技领域，体现一个国家基础研究和前沿学科发展水平。它涉及化学、药学、医学、生物学、生物工程学、计算机等方方面面学科。新药研究

是一项系统工程，包括新药设计、药理筛选、安全评价、临床研究、工艺制备、质量控制、生产、销售等系列步骤，具有难度高、周期长、成功率低、投资多、利润高的特点。

难度高

具有新颖化学结构的一类新药创制的难度很大，而且愈来愈大。这是因为：

首先，现在许多国家规定，上市的新药必须比现时常用的同类药物在疗效上有明显的优点；

其次，随着医药科学和技术的深入发展，新药研究工作已不只是在整体和细胞水平上，而已进入分子生物学水平，需要阐明与新药作用有关的复杂生化反应过程，要花费更多的时间和精力进行深入研究；

第三，现在世界各主要国家都先后实行全面的保护新化学实体（NCE）的药品专利制度，在专利保护期内无论采用什么技术路线或生产工艺进行仿制都属侵权行为，这也限制了落后国家的药品研发。

第四，新药研究须按照实验室试验质量管理规范（GLP）、临床试验质量管理规范（GCP）、生产质量管理规范（GMP）的标准进行，以保证药品的质量。

周期长

按传统研发模式所需研发资金和周期分析，新药先导化合物的发现，包括药物靶点的研究、化合物合成、筛选、化学结构修饰等，约需花6年时间；再经结构优化，获得更高活性的化合物，考察其毒性，成为安全有效的候选药，约需花费2年左右的时间；经临床试验，确证其安全有效，最后上市药用，约需6年时间，这一全过程需15年左右、甚至更长的时间。

投资多

据统计1981年全世界对新药研究与开发(R&D)投入为52亿美元，至1996年已达到450亿美元，1997年仅化学药投入就达到 385亿美元。

新药研究开发的投入逐年增加，但每年上市的一类新药（NCE）却逐年减少，因此每个新药的成本亦大幅度增加。例如，1981年R&D 费用为52亿美元，平均每个上市的NCE为1.0亿美元，到1996 年R&D费用为450亿美元，平均每个上市NCE为 11.25亿美元。

成功率低

在新药研制的各个阶段（筛选、药理考察、毒理评价、药品理化性质、来源、成本等）都有被淘汰的可能，即使已经进入临床试验阶段的试验性新药（IND），随着上市及临床的扩大应用，不良反应进一步显露，也将有1/3～1/2要被淘汰，成功率仅万分之一，风险很大。

据美国几家大制药公司不完全统计，以高通量筛选为例，发现新药的几率为百万分之3至0.03：发现候选化合物几率为万分之1到10万分之1，其中进入Ⅰ期临床试验的几率为20%，化合物由Ⅰ期临床试验进入Ⅱ期临床试验的几率为33%，再由Ⅱ期临床试验进入Ⅲ期临床试验的几率为50%。

利润高一个成功的一类新药年销售额可达10~40亿美元，利润可达销售额的30%以上。我国规定，一类新药的利润可占销售额的35%，仿制药品的利润也可能有销售额的8%，因此新药开发的回报率是相当高的。

根据美国全国工业联合委员会的调查报告，导致新药开发失败的原因可分为二类：

一是由于新产品本身的缺陷未能满足用户需求，如使用的剂量过高，不良反应过大，对市场需求分析不够充分，成本超过预计等；

另一是未能搞好市场营销工作，如未能把握上市时机，竞争者的反击，推销政策运用不当等。

总之，世界制药业面临着严重的生存和竞争压力，包括不断增长的研发和市场开拓的投入，药物开发的空间越来越窄，新药成功率降低，药品审批要求更高更严、过程更长造成专利保护期缩短，以及来自仿制药的竞争等，在新药研究中如何规避风险，提高收益是需要优先考虑的问题。

三．新药的发现

新药

指未曾在中国境内上市销售的药品，即国内或国外药品生产企业第一次在中国销售的药品，包括不同药品生产企业生产的相同品种。发现新药是新药研究的起点和前提。

（一）发展化合物的活性筛选体系，扩大先导化合物的来源

1.发展化合物的活性筛选体系

加强筛选、追踪可供开发的有效化合物是新药研究与开发工作的重点。

首先需要建立和完善创新性的活性筛选体系和方法，确定活性评价指标，开展筛选追踪工作。

在尚无条件建立完全创新性的筛选体系以前，初期先引进部分现成的方法，开展新药的前期基础性筛选工作，借以发现可申请专利保护的新活性化合物，并提供进一步研发成为具有自主知识产权的一类新药。

在寻找新药先导化合物过程中，新药筛选必须将体外活性筛选和体内功能检验相结合。对体外筛选有效的样品适时地配合体内实验予以验证，对有开发前景的样品，则作进一步的追踪工作。无开发价值的样品则尽早排除和终止研究，切忌硬上。

2.扩大先导化合物的来源

尽快寻找可供开发成一类新药的有效化合物是当前我国药学研究中面临的迫切任务。扩大先导化合物的来源，发掘可进行结构修饰和改造的模型化合物，在此基础上进行类型衍生化与系列设计。

（1）模型化合物的发掘

①

随机筛选和意外发现获得模型化合物随机筛选是获得模型化合物的最大来源，现仍是一个可靠来源。随机筛选的方法分为：

普筛

在特定的模型上针对性的筛选。该法目标明确，评价标准统一；

综合筛选

对一种化合物用多种模型筛选，即一药多筛，以减少漏筛的损失。三种实验标本（小鼠行为活动、大鼠血压呼吸、豚鼠回肠）初步预测72种药理作用。

某化合物在设定的模型上无效，并不表示它不具有活性。有时某些具有特殊药理作用的化合物与最初设计时的生物活性并不相同，只是在一药多筛的研究过程中才意外发现的。

随着筛选自动化技术和组合化学合成技术的发展，已建立了许多与疾病相关的整体水平的动物模型以及以酶、受体、受体后信使蛋白、基因为靶点的适合于高通量筛选的体外筛选模型与方法。其特点是直接作用于靶点，作用机理明确，可避免因体内代谢失效而漏筛的风险，且需药量小。

意外发现新药的例子也非少数。如青霉素，安定药氯丙嗪，是从抗组胺药吩噻嗪类药物异丙嗪在临床治疗过敏性疾病时偶然观察到具有消除幻觉的作用，进而发展成为安定药。

②

从天然产物中获得模型化合物从天然产物中发现模型化合物进而研发创新药物是行之有效的重要途径。天然产物特有的化学结构复杂性和生物活性多样性，奠定了从天然产物中研发创新药物的成功几率。

从天然产物研发新药的潜能非常巨大。我国中药资源丰富，现有种类已达12，800多种，其中药用植物11，100多种，药用动物1580种，药用矿物80多种，从中得到了很多药理活性极强的物质，如吗啡、喹宁、阿托品、棉酚、紫杉醇、青蒿素、麻黄素等，都已用于临床。

我国50年来研制的新药中，90%以上的新药与天然产物有关。

1982 ~ 2002年期间，在全球上市1000余种小分子药物中，55%系来自天然产物或其衍生物，其中6%直接为天然产物。世界畅销的25种药品中，12种为天然产物或其衍生物。

中药及其方剂是开发新药的宝库，选择确有疗效的验方和名优中药方剂为对象，以中医药理论为基础，遵循中药方剂的配伍规律和特点，与现代医药科学技术结合，研制中药新药，是开发创新药物的捷径。

A.传统方剂中药新药

按固定的制剂工艺制备，确定质量标准，完善质量体系，经临床前和临床安全评价后用于临床；

B.组分配伍中药新药

经分离提取并筛选有效组分，进行组分配伍和优化、安全性评价和机制研究，研制成中医药特色明显、配伍合理、成分清楚、机理明确、安全可控的组分配伍中药新药；

C.新的单体的天然药物或化学药

这种开发中药新药方式的优势在于，药效物质基础明确，作用机理相对清楚，临床适应症较确切，安全有效质量可靠，有望较快进入国际主流医药市场。

微生物和海洋生物资源的合理开发也是获得模型化合物和新药的丰富来源。海洋中约有40万种生物，这些生物由于特殊的生态环境，常常具有新颖的化学结构和生物活性，为新药的研究提供了大量的先导化合物和候选物。研究的海洋生物品种主要为无脊椎动物和微生物，活性天然产物的结构类型多为萜类、甾体、多糖、多肽类、生物碱等，已发现2000多种具有抗肿瘤、抗病毒、强心、降脂、抗炎、抗高血压和免疫调节功能等生物活性物质。

已有700种中成药组方中含有海洋生物。如从褐藻中分离并经化学修饰的硫酸多糖911可阻断病毒在宿主细胞上的吸附，干扰逆转录酶的活性，提高免疫功能，而发挥抗艾滋病作用。从三亚海绵中分离到3个新的二倍半萜，其中一个具有抗白血病细胞株P138活性，IC50 5μg/mL。

开发利用海洋生物资源，加强海洋生物活性物质的研究，发现新的先导化合物和候选物，是新药研发的重要途径。

③

由内源性活性物质发现模型化合物

生命过程是通过内源性生物大分子，如酶、核酸、受体、蛋白质等，与外源性生物活性物质，如激素、神经递质、药物、毒物等的相互作用和调控的过程，以内源性活性物质为作用靶点的新药研究取得了重要的进展。如：

花生四烯酸及其代谢产物、肽类、兴奋性氨基酸等为起点，设计合成相应的受体拮抗剂和激动剂；

离子通道阻断剂和激活剂；酶抑制剂和活化剂；

受体特性、结构和生物学功能的研究和阐明，为发现新药提供了坚实的理论基础和可靠的物质基础。

受体学说表明，受体被配体占据而形成络合物，是信息传递、转导和产生生物效应的依据，从受体理论和配体的分子结构出发，探索配体与受体相互作用的基团间匹配的规律，寻找特异性受体拮抗剂和激动剂成为当前新药研究的热点。

迄今已作为药物治疗的靶点约有500个，其中受体，尤其是G-蛋白偶联的受体(GPCR)占绝大多数，约占目前已知药物靶点的三分之一。

借助受体与配体专一性结合的受体机制，将有效药物选择性地引入至特定的靶组织的“导航药物”。

如，抗癌靶向药物的设计与制备，以受体的配体为药物载体，制备药物载体共轭物，借助于受体与配体专一性识别和结合的受体机制，将有效药物选择性地引入至特定的靶组织，使药物或毒素在靶区浓集，大大增强药物的作用，又减轻药物对非靶区的损伤，将该靶向给药系统誉为“药物导弹”。如正定霉素与含半乳糖残基的人血清白蛋白连接成共轭物，选择性地导向肝细胞，药物在肝细胞内释放，以治疗肝癌。

基于配体药效基团模型的有机小分子三维结构数据库搜索技术和基于受体结构的分子对接技术的计算机模拟筛选方法，配合体外受体结合试验，能大大提高发现靶向分子和模型化合物的命中率。

以表皮生长因子受体（EGFR）作为肿瘤治疗的特异性分子靶点，已研发成功靶向受体胞外配体结合区，从而阻止配体结合的单克隆抗体（IMC-C225）。

放射受体结合分析法已被世界上很多制药公司和实验室用于常规药物筛选，成功开发了不少有效药。如，多巴胺受体筛选抗精神分裂症药物

白三烯D4受体筛选抗哮喘药组胺H2受体筛选抗溃疡药 γ-氨基丁酸受体筛选抗癫痫药阿片受体筛选镇痛药安定受体筛选抗焦虑药，α肾上腺素能受体筛选抗抑郁药、β-肾上腺素能受体筛选抗高血压药等等。

如利用胃壁细胞膜上的组胺H2受体，开发出第一个H2受体拮抗剂丁咪胺，经结构优化，得到抗溃疡作用更强的雷尼替丁和法莫替丁；

治疗偏头痛药物5-羟色胺受体激动剂舒马曲坦；抗哮喘药LTD4受体拮抗剂扎鲁斯特等。受体药物的研究，促进了对受体自身结构和功能的研究，随之发展的正电子发射断层显象技术（PET）是研究受体的有力工具。通过与受体结合的示踪剂可测定受体数、亲和力以及药物的作用等，利用PET已证明安定药螺哌隆可阻断脑内多巴胺D2受体，观察到脑内多种受体，如D2受体、阿片受体的状态和分布。可以预见，PET的应用将有助于解释疾病的发病机理和药物作用。④ 从药物代谢过程中发现模型化合物

机体内新陈代谢的多种化学反应几乎是在酶的催化下完成的，每一种酶都有其特异性抑制剂和活化剂。机体的新陈代谢过程正是在这些正负调控因素的作用下达到稳定。因此，酶的特异性抑制剂的研究也是寻找新药的重要途径。

药物进入体内后，一些药物是其原形发挥药理作用，另一些药物在体内代谢过程中，因代谢转化而失活，或被激活，其代谢物的药效高于原形药物。因此，活性代谢物作为模型化合物是寻找更具安全有效的新药的快捷途径。如百浪多息代谢后生成活性化合物磺胺，以其为模型化合物，经结构修饰获得了一系列的抗菌药。镇痛药非那西丁因其肾毒性从市场撤出，但其代谢物乙酰氨基酚具有与非那西丁同等的镇痛作用而肾毒性较非那西丁低，经进一步结构修饰得到了Tylenol。

加强药物代谢特性和代谢物的研究，对创制新药，如指导药物设计和结构修饰，具有重要的意义。此外，在新药研发早期介入候选物的药物代谢和药物动力学研究，可避免在进入开发阶段后因其不良的药代特征（如吸收差、生物利用度低等）而遭淘汰的风险。⑤

通过现有药物的药理作用及其机理发现模型化合物

对现有药物的不同结构类型与药理作用进行总结，发现产生药理活性的结构骨架和基团，从而发现模型化合物，这是发现新药有效而重要的途径。

依据药物作用机理，即依据药物的作用靶点和途径寻找模型化合物，代替单凭偶然机会筛选的方法，可减少盲目性，提高命中率，对新药开发具有重要的指导意义。如免疫性炎症时，花生四烯酸代谢途径中的环氧酶和脂氧酶活化产生前列腺素、白三烯等炎症介质，导致炎症的发生和发展。以COX和5-LO为靶点设计和研发的COX、5-LO抑制剂和COX/5-LO双酶抑制剂已作为新型抗炎药用于临床。

（2）模型化合物的衍生化与系列设计是研发新药重要的方法

① 模型化合物的衍生化

计算机辅助药物设计用于药物研发过程，包括新靶标的发现与确证、先导化合物的发现与优化等取得了重要的进展。

以某种或多种可以进行结构修饰和改造的模型化合物为对象，从受体和酶的药理作用模式、构效关系（SAR）及定量构效关系（QSAR）规律、分子特征分析与三维立体结构选择等方面进行显效的基本结构与三维立体结构构型和构象的设计，采用计算机模拟，拟定可能具有生物活性的化合物。在考查其合成的可能性后进行合成，并考察其相关的生物活性。再进一步运用统计数学计算方法进行结构类型分类，确定显效结构及新的模型化合物，进而获得具有预期药理作用的先导化合物。

衍生化的方法有：

a.利用生物电子等排原理。

b.统计图象识别或统计模式识别（Patten recognition）。

c.三维空间设计

是以受体或酶的结构为模型而发展起来的一种类型衍生化方法。也可推测未知结构的受体和酶。

对于已知结构的受体和酶的设计过程：

（a）根据受体和酶的结构模式，探讨其对药物分子三维结构要求，获得药物分子的最低能量的构象。（b）进行构象分析, 经优化获得适宜的构象。（c）推测与受体和酶结合的药物分子的活性构象。（d）根据活性构象，设计和合成新化合物。（e）进行生物活性检测，以验证所推测的活性构象的精确性和可行性。

对于未知结构的受体和酶的设计过程是采用活性类似物的活性结构类比法策略：

(a)选择具有相似生化或生物效应的系列化合物，利用X-射线单晶衍射测定结构。

(b)初步确定药效基团（显效骨架）及活性构象。(c)由此设想受体和酶的作用模式及活性构象，设计新化合物，经合成后进行生物活性检测，验证活性构象与受体和酶模式的合理性。

②

系列设计

在确定具显著活性的化学结构类型后，即可进行最佳化合物的系列设计。

（a）选择合成对象

以活性显著的结构类型为基础，结合药理作用，分子特征分析，SAR及QSAR结果，取代基聚类分析与三维立体结构研究，拟定可合成的化合物。

（b）考查合成的可能性。

（c）确定生物活性检测方法及评价指标，并进行检测。

（d）通过统计数学方法（聚类分析与因子分析）选择定量构效关系（QSAR）的参数。

（e）获得QSAR方程。

（f）活性预计及新合成对象的确定

选择预计活性较强的化合物进行第二或第三轮的合成与试验。

有研究利用21个DHDMBF类的环氧酶-2（COX-2）及5-脂氧酶（5-LO）双重抑制剂，进行定量构效关系分析，建立了预测性较强的QSAR模型，据此模型设计合成了一批COX-2/5-LO双重抑制剂，药效结果确证，这些化合物为开发安全有效的非甾体抗炎药提供了实验依据。

（3）通过对已知药物的结构改造可以获得药理活性更强或具有新的药理活性的新药。如，对吗啡结构改造得到镇痛作用比吗啡强的芬太尼和双氢埃托菲；

吗啡结构修饰物右旋美沙芬和氟哌啶醇已分别作为镇咳药和安定药在临床使用，增加了吗啡的药理功效。

选择性作用于-1受体的抗心律失常药心得宁，即是通过对-1和 -2受体拮抗作用缺少选择性的心得安的优化获得的。

分离光学异构体的活性异构体可能将获得较原药剂量小而毒性低的新药，已成为研究热点。

（二）新药研发中的分子靶向策略的思考

寻找与疾病的相关性的分子靶点是药物发现的基础，新药创制的前提和保障。

一个新的药物靶点的发现预示，可发现作用机理和化学结构全新的药物，进一步揭示疾病的发病机理及解决疑难病症的诊治方法。

分子靶点的发现和确认，仍然是十分困难的工作，常常需要数十年才能完成，也与科技发展密不可分。

基因组学、蛋白质组学、药物基因组学、药物蛋白质组学、结构生物学、生物信息学的发展，打破了以往经验式的药物设计和化学修饰模式，出现了药物靶向策略，即以某一被认为与某种疾病相关的生物分子为靶点进行筛选的方法，从而得到选择性高、特异性强、不良反应小的药物。

疾病特异性蛋白的发现，为药物设计提供了丰富的靶点。通过对药物作用前后蛋白质谱差异进行比较，从中发现有效的药物作用靶点或相关疾病的分子标志物。据粗略估计，大约有5000~10000个药物潜在靶点，但在过去的100多年中发现的靶点仅有500~1000个。研究发现，90%的药物潜在靶点为蛋白质。

首先从基因组中拉网式搜寻，发现靶基因，确定靶基因氨基酸序列和靶蛋白的三维结构，通过组合化学和高通量筛选，确定靶蛋白功能活性及药物作用的可能结构，再通过拉网式搜寻化合物库，将会批量发现蛋白质药物和小分子药物的靶点和先导化合物，经进一步结构优化获得理想的候选药物。

新的药物靶点可能来源：

(1)新基因靶点

利用计算机从表达序列标志数据库（EST）和基因序列数据库中寻找新的药物靶点，并用经典的克隆方法确认。

(2)转录水平的靶点

采用RNA干扰技术、基因芯片技术筛选鉴别，如，核酶、反义寡核苷酸、小干扰RNA（SiRNA）等反映mRNA表达水平的基因靶点。

微小RNA(miRNA)参与了肿瘤、心衰、感染等重大疾病的发生发展过程，可能miRNA是潜在的防治心律失常和心源性猝死的新靶点。

(3)蛋白分子靶点

利用发光辅助激光灭活技术、双向凝胶电泳和蛋白质微阵列技术，可发现包括抗体和胞内抗体、寡聚核苷酸适配子、多肽以及蛋白质在内的分子靶点。

分子靶向策略采用的技术

常用亲和层析，并与蛋白质谱相偶联的方法，分离纯化细胞中与药物分子结合的单一或多个蛋白质靶点；

或运用计算机辅助的定向药物设计，以组合化学合成为基础的高通量筛选、高内涵筛选。如，将生物靶分子的三维结构输入计算机，运用计算机程序，如PASS程序（Prediction of Activity Spectra for Substances）,与现有化合物分子进行配对，寻找先导化合物，再经结构优化获得理想药物。

有学者运用PASS程序，将小分子药物与计算机库中生物大分子结构进行拟合，预测了780种已知生物活性的药物的药理学、作用机理、毒理学，发现其预测精确率达85%。

利用分子靶向策略已得到不少上市新药，如以TNFα为靶点，开发出第一个获准的全人源化单克隆抗体阿达木单抗（Adalimumab），与TNFα特异性结合，阻断与TNFα受体p55和p75结合，用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、斑块性银屑病、强直性脊柱炎、克罗恩病、多关节型幼年特发性关节炎等六种疾病。

另有，治疗类风湿性关节炎的COX-2选择性抑制剂塞来昔布，治疗结肠癌的抗VEGF抗体Avastin，治疗慢性粒细胞白血病的酪氨酸蛋白激酶抑制剂Gleevec等。经过近二十年对高选择性靶点配体的集中研发发现，候选新药经临床试验后成功上市的比例并不高。

分析原因

单分子靶向策略，只针对某一生物分子在病理过程中的作用，忽略了机体在病理状态下涉及多个分子表达和功能的异常，此由单一靶点获得的新药疗效往往不很高，甚或引起新的失衡，如Gleevec在治疗慢性粒细胞白血病时产生的耐药性。分子靶向策略还忽略了靶点自身的生理功能对机体的影响，而导致不良反应，如，高选择性COX-2抑制剂罗非昔布，因对COX-2活性过度的抑制作用诱发致死性心脏毒性而从市场撤回。

针对单分子靶点的药物在治疗疾病时通常很难达到预期效果，或者毒性很大，难以治愈多基因疾病，如肿瘤，以及影响多个组织或细胞的疾病，如糖尿病等。这一现象对现有的药物研发思路形成了极大的挑战。

近年来系统生物学的出现和不断发展，为药物发现提供了一种全新的思路——多靶点药物治疗。多角度攻击疾病系统，多靶点药物治疗可以同时调节疾病网络系统中的多个环节，克服许多单靶点药物的局限性。因此，在新药研发中考虑多分子靶向策略似较单分子靶向策略更加合理，也符合中医药学理论的观点，强调疾病的整体性和多药协同作用。

多分子靶向策略不仅考虑某一分子功能，而且考虑和邻近分子间的相互作用，发现同时作用于多个靶点的药物，对各靶点的作用产生协同效应，使总效应大于各单一效应之和，从而达到最佳的治疗效果，使药物在较低剂量下获得安全有效的治疗，在很多重大疾病的治疗中已开始应用。

如用于肿瘤治疗的多靶点药物的研究。肿瘤的发生发展是由多基因参与的多步骤、多阶段、体内外因素相互作用的复杂过程，且多数肿瘤有4至7个独立的突变位点，因此需要多靶点治疗来确保药物抗肿瘤作用的有效性和持久性。人乳腺癌基因表达数据分析显示COX-

2、基质金属蛋白酶MMP1、MMP2和外调蛋白（epiregulin）是肿瘤细胞肺转移所必需的，对这四个基因的联合抑制可以终止小鼠模型中的肿瘤细胞转移进程，基于以上四个基因的药物筛选将有助于抑制肿瘤的转移，更好的控制病情。

中药在多靶点药物治疗应用中将具有更大的潜力。如姜黄素，是典型的多靶点治疗药物，具神经、心血管系统保护作用、降血糖作用和抗肿瘤作用等，将通过深入的研究，以期找到该药多靶点治疗的药理学基础以及可能涉及的基因产物。

（三）影响新药发现的因素

药物从有效（有药理活性）到有用（有临床应用价值，能批准投产上市），疗效、毒性、药物理化性质、来源、成本等任何一方面的问题，都将成为新药开发中的障碍。

1.筛选模型

追踪新药的“眼睛”

建立筛选模型和技术是创新药物研发阶段的重要环节，无论新药是来源于天然产物或是合成化合物，第一步是发现它们的药理活性。首要的工作是依据人体疾病发病病因、发病机理，药物作用机理、酶和受体的结构，设计并建立模拟人的生理病理过程的有效的灵敏的筛选模型和方法。

目前，已发展了从整体、离体、细胞、分子及至基因水平的10多个系统的功能或疾患靶标400多种，如神经系统、内分泌、炎症、血液和造血系统、肿瘤、心肾系统、胃肠系统、免疫调节、泌尿系统等，进行针对性地筛选和综合筛选，充分发现药物的生物活性，以减少丢失或漏筛有效药物的损失。

由离体器官组成的多种药效学模型，因其药物直接作用于靶部位，反映药物的作用机理，避免因体内代谢而失效的风险，且用药量少，灵敏快速，而被广泛用于药物筛选，特别适用于大量样品的初筛及构效关系的研究。

在用离体器官和培养细胞筛选以酶和受体为靶点的药物时，常以引起最大效应的1/2所需浓度，即半数有效浓度（EC50）来评价药物活性，EC50值越小，则示作用越强。但离体模型不全都能反映体内的药理作用，两者之间常有较大的差别，有时体外筛选虽然有效，但整体内却无效。

在试验新药药效时，不可单凭体外试验结果下肯定或否定的结论，而必须通过两种以上模型、其中一种必为整体的正常动物或病理动物模型来验证和评价。

目前，人类许多疾病，如抑郁症等，还无相应的动物模型，有些动物模型与人的病理实质仍有较大的差别。在人体有效的药物，在动物模型上却得到阴性的结果，由此造成好药漏筛的损失是难以估算的。

建立一种好的动物模型对寻找新药是十分重要而有价值的。尽量选择与人体反应比较接近的动物模型，尽量根据人体发病机制建立动物模型。

所谓有效的动物模型，不仅在比较生理学方面与人体接近，而且在比较药理学方面也应与人体近似。不仅考虑药物代谢与人近似程度，而且应考虑动物与人对药物敏感性的吻合程度，力求使动物模型接近人体的实际状态。

2.动物

临床前药物药效是用动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、兔、猫、犬等进行评价的，这就要求所用的动物必须是健康的，以避免因不健康动物产生的异常反应，影响对实验结果的分析与判断。

不同种属动物有不同的生理特点，对药物反应有较大的差异，如吗啡对狗和猴引起抑制，对猫引起兴奋。同种动物不同品系之间，甚至同一品种不同饲养条件下亦存在差异，从而造成药物作用强度，甚或是有效与无效的质反应的差异。在分析实验结果时，应考虑这些因素对药物反应的影响。

还应选择最适于观察某种药理活性的动物作药效学试验，如鸽子用于研究药物的呕吐反应，豚鼠用于抗过敏药物的研究。

也有利用自发性疾病模型动物，如高血压鼠、糖尿鼠等来评价药效。

动物的性别、年龄等也是选择动物时需考虑的因素。

新药临床前药理学和毒理学结果大多数是在动物体上获得的，它为人体试验提供了基本的药效和毒性反应，这基于人和动物对药物的反应有较多的种属相似性，新药在动物体上反映的药效，一般也能在人体有所表现。同样，临床上发现的药效，在动物模型上也可能得到反应。

但人与动物之间对药物反应存在明显的种属差异。如，分析不同药理作用的六种药（抗菌素、合成抗菌素、镇静药、中枢抑制药、抗氧化剂及皮质激素）在狗和大鼠实验中发现其真阳性率并不高。500例病人观测到的53种药物反应症状，其中大鼠预测18种，占34%，狗预测55%，狗和大鼠同时预测的反应症状也仅占57%，出现更多的是假阳性和假阴性结果。

从上述实验资料表明，人和动物对药物的反应存在明显的种属差异。在评价临床前药效时须在多种动物体上进行，出现的阳性结果几率越高，对人体有效的可能性也越大。

在临床试验前，需对临床前毒性资料作充分分析，预测在人体可能发生的效果和风险，制定合理的人体试验方案，保证在安全有效的前提下进入临床试验。但是，人们即使对药物进行了详尽的研究，也不可能由动物实验全面准确预测人体对药物的反应性。当用于人体试验时总不可避免地要冒一定的风险，这种风险不仅来自潜在的毒性，而且也来自潜在的药效的缺失。

在临床试用时，不可只局限于观察动物实验中出现过的毒性反应，因为有的毒性反应，如头痛、乏力，精神神经症状等难以在动物身上反映。必须全面严密观测、发现尚未预料到的毒性反应，选择多种动物同时作毒性试验，或者可能条件下选择与人体最近似的敏感动物进行试验，以获取更多更可靠的信息供临床参考。

在新药临床研究中，由动物实验结果外推至人体，是一项既复杂而又困难的工作，必须慎之又慎。

3.剂量

在动物试验中，剂量的选择是很重要的。剂量太小，不能准确反映药物功效，剂量太大，即使有效，但因临床达不到剂量的限度，缺少实用价值，甚至导致严重的毒性和不良反应。

在进行量效关系研究时，常以引起最大反应的一半所需药物剂量（体内）或浓度（体外）称为半数有效剂量ED50或半数有效浓度EC50表示，ED50或EC50越小，则作用越强。在评价新药时除药效外，还有另一种重要指标，即毒性，以导致动物死亡一半所需药物的剂量，LD50，此值越小，毒性越大。新药的安全有效性常用“治疗指数”加以评价，即LD50/ED50之比值，比值越大，则安全性越高。

由于动物和人对药物敏感性不同，产生相同药物作用所需剂量有较大差别。动物与人之间剂量换算的方法主要有三种：体重法，以体重作为校正因子比较种属间的剂量差别，该法准确性较差；体表面积法，因药物在体内的浓度与代谢速率与体表面积相关，由体表面积法推算出的人的剂量较体重法合理且精确可靠。药代动力学法，血药浓度与药效、毒性之间存在显著的相关性，比较不同种属动物药动学参数，研究药动学与药效学相互关系，对设计早期临床试验及评价从动物到人、从人到动物的种属差异性具有重要的预测价值。

用不同种属动物药物吸收、分布、代谢和排泄过程，预测人体的毒性反应的方法，可根据两种药动学模型，一为在给予一定药物剂量下，以血药浓度或曲线下面积（AUC）为基础的房室模型，另一为以对动物和人体中药物吸收、分布、代谢、排泄全过程进行综合分析的生理基础的药动学模型。前者用动物AUC与人体AUC比值预测人体毒性比房室模型精确，但较复杂。

外推法预测的剂量原则上应尽量小些，必须充分估计到人与动物对药物反应的差异，以安全为原则。

4．统计学处理

在实验结束后应对所得到的数据进行统计学处理，使对新药的评价有客观的可信的结论。

设计实验时，必须符合随机、对照、重复三大原则，预先选定统计学方法和计算机处理程序。

（1）对照

良好的实验设计必须有严格的对照，这在新药评价中尤为重要。对照组与实验组或治疗组的区别乃在于，除不给试药外，其余条件均相同。对照组应包括模型或手术对照组、溶剂或赋形剂对照组和阳性药对照组，避免制备药物时所用溶剂可能产生的某种作用影响对药物疗效的判断。

在评价新药有效性时，以药典上记载的或临床上公认有效的药物作为阳性药进行对照比较，其目的，一是与已知药物比较作用强度，另一是考查所用试验方法的灵敏度及可靠性，可以根据已知药物的反应排除假阴性和假阳性的错误结论。

在临床试验中还需设置由无药理活性的物质，如乳糖、淀粉等组成的安慰剂对照组，旨在区分药物本身的药理作用和人的精神因素的作用，排除非药物引起的治疗效应和不良反应（称为安慰剂效应）。

临床试验与动物试验不同，后者采用同一动物，31 造型单一，无其它疾病干扰，更无主观心理障碍影响，而人则因社会、环境、情绪等诸多因素，影响药物的疗效。临床用药发现，安慰剂对某些病人有较强的心理和精神上的作用和治疗效应，造成药物临床试验中的假阳性，一般可有30% ~ 40%的疗效，平均疗效为35.2%±2.2%，镇痛药的安慰剂效应高达60%。

因此在对新药的临床试验中要求设安慰剂对照组，以利于对新药的科学评价，但前提是不损害病人，通常只用于轻症病人，对重症病人应以已知有效药物为对照。

（2）随机

动物或临床试验对象，在对照组或治疗组的分配必须符合统计学要求，严格遵守随机分配原则，力求组间可控条件均衡一致，减小分配误差，使产生的可变因素具有可比性。

（3）盲法

为保证新药试验结果的可靠性、真实性和科学性，在实验设计中采用单盲和双盲技术。单盲试验中仅试验者盲，不知接受的是实验药还是对照药，而双盲法中对研究者和试验者双方均盲，直至试验结束时才作统计学处理，不致因病人或/和医生主观偏因造成的假阳性或假阴性的错误分析。

随机、对照、双盲试验是目前临床试验中广泛应用的方法，可以避免包括主观偏因在内的非药物因素

对药物疗效的影响，但偏因是多方面的，除主观偏因外，还有如条件误差等客观偏因，必须对临床结果加以综合分析，方能得出公正的结论。

（4）重复性实验条件，如动物品系、实验模型和方法、观察指标、药物剂量、剂型、使用的试剂、仪器甚至是实验人员操作技术熟练程度等以及判断标准，应确保稳定、规范，控制一致，多次实验能获得近似的结果。如数据不能重复，则其实验结果将无应用价值。若因人为的因素造成新药的漏筛，将是极大的损失。

（四）新药研究与临床试验中的医学伦理学问题对于从事新药研究，特别是临床研究的科学工作者，因试验对象是人，正常人或病人，在任何情况下，从维护他们的权益出发，要使受试者在只冒最小风险下获得最大的预期效益，保证受试者的绝对安全。

拟上临床试验的新药必须备有充分的药效学及毒理学资料，证明其安全性和有效性，经国家药政管理部门审批后方能进行临床试验。临床试验前应有周密的人体实验计划，对试验目的、解决的问题、病例选择、给药剂量、评价指标、中止试验的处理、对照组的设置、受试者的权利有明确的规定，对方案的可行性论证后始作人体试验。受试者必须在接受医生有关

说明而欣然同意后方能在其体内进行试验，医生的说明应包括试验目的、方法、价值、可能出现的不良反应、不适，甚至意外事故发生的可能性。受试者有随时退出试验的自由。医生在对待受试者问题上，应一切以安全有效为原则。

对于临床前药效学及毒理学中的动物试验也须有科学合理的实验设计，尽量做到以最少的动物获取最多的信息，避免动物不必要的牺牲。

四.我国应采取的新药研发策略

通常一个新药上市要经过先导物筛选，临床前药理学研究和安全性评价，Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，以及上市后的监测等多个阶段。新药研发是高投入、高风险的产业。单独依靠某个医药研究机构或制药企业很难高效率完成新药研发工作。

新药研发机构，药品生产企业和药品流通企业应该发挥各自优势，优势互补，逐步建立以企业为主体、科研院所为支撑、市场为导向、产品为核心、产学研相结合的医药创新体系。

（一）加强社会资源合理配置，提高新药研发效率，参与新药研发的各部门应各司其职，各尽所能。

以政府为主导的管理监控体系，做好宏观调控，34 发挥第一推动力和市场调节作用。加大对科研院所基础研究的创新投入，支持企业的创新项目和活动，制定产业创新思路，采取金融手段推动技术创新，承担必要的风险投资, 解决新药研发资金的不足。

药品生产企业是自主创新的主体，企业的自主创新能力是企业生存和发展的关键，也是企业应尽的责任。必须加大对研发的投入，加大创新力度。在其规模和能力还难以承担新药研发的高风险、还不能成为医药技术创新主体的情况下，应走联合协作、合同研究、共同发展的道路。采取“快速跟踪”的新药开发模式，如利用靶点明确、已进入临床或上市的新药，进行结构改造，再通过药理学评价，获得更为安全有效的新药。充分利用科研机构人才和设施以及相关的学术信息网络，积极调整新药研发管理模式，逐步从以生产成本质量等为中心转为以技术创新为中心，采取多种形式的技术合作、项目合作和技术引进，扩展企业的规模和能力。

新药研究机构，如国家科研机构和研究型大学为主的药物研发创新体系，以与企业合作的研究方式将研究成果付诸实施，负责并完成临床前和临床研究的专业化运作，实现具有良好成本效益的快速产品开发。

各个创新体系主体间形成功能互补、人才交流、信息与基础设施共享、合作研究的良好关系。

新药研发过程中，引入具中介性质的合同研究机制是十分必要的。建立合同单位（CRO），规范化配置新药研发的社会资源，服务于并支持创新系统。

CRO的形式是与科技专业化、多样性的发展方向相适应而产生的，在80年代早期即已出现，它由某一方面的专家、医生、技术人员、管理专家发起建立的一种组织。

CRO的职责是进行新药研发全过程的组织实施，负责新药研发项目的立项调研工作，并以合同研究方式将新药研发的技术性工作给予有优势的与CRO订立合同的研究机构，形成优势互补，分工协作的运作模式。这种以中介机构运作的方式能适应和满足新药研发GLP / GMP / GCP 的要求，使新药研发时间缩短30%，而研发经费减少32% 左右，提高新药研发效率，发挥社会资源合理调配的作用。这种合同单位组织在国外已进入研究与开发的所有领域，在国内随着需求的日益增加，也势必成为医药工业发展中一支不可低估的力量。

（二）加强立项选题的调研工作

任一新药的研发须从立项选题开始进行综合分析，降低开发的风险。遵循以市场需求为导向，确定新药品种研发的策略。对市场消费量大的药品种类，要分析其影响消费量的原因，考虑发病率与治疗周期、复发率与治疗效果，疾病危害程度与药物预后。对发病率高、复发率高、但对健康危害程度相对较小的疾病，而现有药物疗效又较好，即使治疗这些疾病的药物市场需求量大，但也不一定作为优先开发的依据。反之，对那些发病率高、复发率高、对健康危害较大的疾病所需的有效治疗药物应优先发展。

（三）以药物经济学理论为指导，对新药研发进行成本-效果分析

药物经济学（pharmacoeconomics）是药物学与经济学相结合的一门边缘学科。它从经济学的角度出发，研究药物的开发和使用，以便使有限的新药研发资源发挥最大的效益。

药物经济学的核心内容是成本-效果分析。成本-效果分析（Cost-effectivene analysis, CEA）特点是，“成本”用货币单位，而“效果”用临床医学或生物学单位。计算方法是以成本与效果的比值来表示每获得一份效果所需的净成本，此比值越小越好。在治疗某一类疾病的多种新药研究方案中，当其最终效果可能相

同或相近时，在新药研发的早期阶段，应选择一种成本效果比值最小的新药研究方案，从而以最经济的方式研发出成本最低的新药。

（四）新药研发中的知识产权的保护策略由于新药研发具有投资多、周期长、风险高的特点，知识产权保护更应给予高度重视。医药专利是最重要的医药知识产权。在新药研发全过程中，要充分利用医药专利，避免侵犯他人权利和自身的商业秘密受到损害。

选题立项时先进行专利文献的查新检索，掌握专利信息动态，保证创新特色，避免盲目性。对取得的阶段性或最终性研究成果，要及时采取保护措施。对在专利保护范围内的有明显市场前景的发明应及时申请专利。当未取得专利保护时，不要急于发表文章或进行科技成果鉴定。有些企业担心申请的专利公开后反而易泄露其技术秘密，而选择保密方式维护其知识产权，也是一种良好的策略。

加强新药研发中商业秘密的管理和保护，如产品结构、组方、工艺技术、临床前研究和临床研究资料等秘密，应采取有效措施，制定严格的保密管理制度和相关人员应遵守的道德规范，强化知识产权的保护意识。

五．大力推进中药现代化研究

中药现代化是以中医药理论和实践为基础，将传统中医药优势和特点，与现代科学技术相结合，借鉴国际通行的医药标准和规范，如、GLP、GCP、GMP、中药材生产质量管理规范（GAP）、药品经营质量管理规范（GSP）和药物不良反应监测（ADR监测）等，大力推进中医药事业的发展。

（一）植物药发展的最新趋势及我国中药产业现状近年来，国际天然药品市场不断扩大，由天然产物制成的药品占约世界药品市场的30%，世界草药市场年销售额已达270亿美元，并以每年10%到20%的速度递增。各国，尤其是东南亚、韩国、日本等国采用现代化技术研究中药，抢占国际中草药市场。目前韩国市场常用的100多种药材，绝大部分已可国内自给，且有不少供出口。日本也在扩建中草药基地，制订了庞大的中药材发展计划。日韩两国已抢占国际中成药80～90%以上的市场份额，其原料70～80%来自中国。美国的植物药市场，预计今后将以10%至100%的年增长速度发展。

我国拥有约4000种中药制剂，但国际市场占有率

仅为3～5%，反映我国中药新药的创新能力、基础研究、规范建设、产业规模以及药品市场等，不能满足日益发展的社会需求。传统的中医药学理论已远远落后于细胞生物学、分子生物学、分子遗传学、生物化学、基因工程等现代生物与医药技术的发展，基础研究亟待加强，产品质量亟待提高，若仍旧沿用限于当时历史条件下创立的朴素理论和传统的以粗品入药的丸、散、膏、丹制剂，成分不明，机理不清，将会极大地阻碍中医药学的进步。

（二）大力发展中医药学理论和中药新药中医药学是中华民族几千年来防病治病的理论与实践总结的结晶，为中华民族的繁衍和发展做出了巨大的贡献。

实现中药现代化，让中药走向世界，这是继承和发展中医药理论的需要，也是中国制药企业赶超世界制药巨头的捷径。

中药现代化，必须摆脱传统理论束缚，融入现代化科学技术和先进的科学理论体系，以世界的先进理论、先进科技和优秀成果作为支撑，不管是西医药学理论还是中医药学理论，只要是有利于中药发展、有

利于中药现代化，都应加以利用，中医药学才将取得突破性进展，而跻身于国际科学前沿。

在现阶段，中药新药的研究方向，一是从确有疗效的经验方开发新药；再一是名优中成药的二次开发。

在保持中医药优势特色基础上，借鉴现代医药学发展成果，建立适应现代科技发展水平的中药标准规范体系和符合中医药特色的药效评价方法，揭示药效物质的配伍关系和作用机理，用现代医学理论阐明中药的适应症、功效与用途等药性理论。

采用现代科技方法研究中药复方组成原则和配伍法则，组分间协调作用，以国际公认的指标分析和比较中药药理学的功能主治和现代药理学的内在联系，规范统一技术标准和疗效判定标准，这样的中药新药不仅被中医接受和应用，也会被西医接受和应用。

采用现代药物临床研究常用的“随机分组”、“对照”、“双盲”、“多点观察”等实验方法，开发具有自主知识产权、保留中医药特色、可能进入国际主流医药市场、有较强竞争力的安全有效质量可控的现代中药新药。

（三）建立中药知识产权保护体系

中药企业由行政保护的方式转为以专利的方式对中药及天然药物进行保护，从中获取高新技术的附加利润，至今没有非常成功的例子。现行的专利政策未能考虑中药的特点，对中药知识产权并不能形成真正有效的保护，以致造成发明的成果外流，市场丢失。

中药知识产权的保护，最重要的是处方配方专利的保护，因为处方配方是治疗疾病的物质基础。由中药组成的中药复方，作为一个整体申报专利时，如果侵权者在原方中加入对该方目标疾病无关的药味，并且超出20％，很难判定其侵权的界限。可见现行的专利制度尚不能真正保护中药专利人的权益，中药企业申报中药处方专利数量较少。

由于现行的专利制度需以公开处方为代价，采取行政保护、秘密技术保护和商标保护比采取专利保护的实际效果可能更好，企业更倾向于用传统的方式，即以自我保密的方式保护真正有价值的中药处方，通常所谓的“祖传秘方”，如漳州的片仔癀、云南白药、华佗再造丸就是成功的例子。因此，通过保密处方的方式保护中药知识产权要比专利保护更有优势，且不受专利保护期的限制，必要时可通过反不正当竞争法寻找法律保护。

把处方保密的工作交给企业本身，可实现真正意

义上的保护研发型中药企业的知识产权，有利于企业创自己的名牌产品。企业可以投入下一轮中药新处方的研究，或购买真正有价值的民间处方，形成“生产一代，开发一代，研究一代，构思一代”新产品的良性循环。有效保护企业的知识产权，从而获得最大限度的独占市场和最高的利润。

对于中药企业在申报具有知识产权的三类中药处方时，但需厂家提供严格的中药质量控制体系，如产品指纹图谱鉴定系统，承诺产品中为纯中药药味，不含任何化学药物和高毒性的中药药味，并有卫生部门指定的安全评价中心的安全评价报告及优于同类产品的临床疗效，符合“安全有效，质量可控”的要求，防止造假者的不良行为。但这些中药企业若因保密处方对患者造成危害时，也将追究其责任和对患者的赔偿。

（四）支持创新，规范中药现代化研究

中药新药报批失败的原因：

药学

处方不合理、有效部位欠明确；剂型选择缺少依据；给药途径选择不合理；质量标准缺少特异性；

药理学

药效依据不足；安全性试验欠规范、存在风险；药动学研究欠深入；

临床

定位不明确；临床安全性、有效性难以评价。

针对新药研发的原则“安全、有效、质量可控”，采取的对策：

立题需充分论证合理性，经典方、验方基础较好，科研方立题需提供实验室数据支持；

良好的质量控制标准，保证药品安全有效；充分的药效学验证和评价；

规范的安全性研究，评价可能存在的风险；总之，慎重决策，规避风险。