β肾上腺素受体对心脏活动调节的影响_肾上腺素心脏受体

2020-02-28 其他范文下载本文

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β肾上腺素受体对心脏活动调节的影响

摘要：现研究已发现九种肾上腺素受体亚型：α1A、α1B、α1D、α2A、α2B、β

1、β

2、β

3、β4。β肾上腺素受体（β-adrenoceptor，βAR）介导儿茶酚胺类物质的生理作用。各亚型对心脏活动调节具有不同的影响。

关键词：β肾上腺素受体、信号通路、偶联蛋白、cAMP、cGMP、一、β1-AR、β-2AR、β-3AR相关信号通路

交感神经对心血管功能的调节是通过儿茶酚胺作用于心肌细胞膜上肾上腺素受体得以实现的，在心肌细胞上存在β1-AR、β-2AR、β-3AR，他们对心肌细胞的存活所起的作用不同。心脏β1受体激活后与Gs蛋白偶联，通过激活细胞膜上的AC使细胞内cAMP水平升高，Ca内流增加，心肌收缩力增强。以往认为心脏β2受体与β1受体同样是与Gs蛋白偶联的，通过Gs-AC-cAMP信号途径介导心肌正性变力效应，近来研究发现β2受体同时与Gs、Gi蛋白相偶联，Gi通路对Gs通路信号向细胞内的转导发挥屏蔽作用，而使β2受体信号转导具有空间局限性，提示了功能性cAMP局域化和由β2受体偶联Gi信号转导通路的存在。β3受体可介导负性肌力作用，其负性肌力作用能够被百日咳毒素、NO的非特异性阻断剂甲基蓝及以NOS的抑制剂亚硝基左旋精氨酸甲酯等阻断，NOS的底物L-精氨酸可逆转阻断剂的作用。此外，β3受体激动剂的负性变力效应与NO、cGMP的产生相平行，表明β3受体的信号通路可能是通过Gi-NO-cGMP通路转导。

二、心脏发生病理变化时β肾上腺素能信号转导系统改变的机理

心脏处于正常生理状态时，β-1AR的正性变时变力作用起主导作用，β-2AR、β-3AR的作用甚微，但当心脏发生病理变化（如心肌梗死、心衰）或老化时，交感神经激活，最普遍的受体异常是β1受体下调，还存在β

2、β3受体上调。β1受体下调的机制目前认为主要与衰竭心肌受体蛋白在转录水平发生障碍有关，因发现多种心衰动物和人心肌细胞内β1受体mRNA水平降低。与β1受体不同，β2受体不存在下调。正常情况下心脏β3受体含量相对较少，衰竭心肌β3受体并不下调反而含量明显增多，其机制尚不清楚。可能是由于β-3AR胞内第三环和C端缺乏PKA和βARK的磷酸化位点，使得β-3AR可抵制激动剂短期刺激作用导致的脱敏，或抵制激动剂长期刺激导致的下调。此外，激活β-3AR所需儿茶酚胺的浓度高于激活β-1AR、β-2AR所需的浓度；也可能β3受体含量增加仅仅是心室受损的结果。心肌细胞的主要信号转导通路之一是AC-cAMP路径，其中cAMP与cGMP在心脏发挥着相反的功能作用，cAMP与心脏功能正相关，cGMP与心脏功能负相关。相关研究表明病变心肌的细胞膜AC活性在基础状态下及鸟苷酸刺激下均降低，cAMP净生成减少约40%。cGMP可激活促进cAMP降解的磷酸二酯酶，使cAMP水平更加下降而增加负性肌力作用。因此，衰竭心肌通过β1受体下调使cAMP正性肌力效应明显减弱。目前认为cAMP下降可能有两方面作用：一是心肌收缩力下降，使衰竭心肌功能进一步恶化，二是降低处于能量饥饿状态的心肌能量消耗，保存心肌细胞活力，可能有助于延缓心衰恶化。心肌内cAMP升高可致正性频率和正性肌力作用，儿茶酚胺的正性肌力和频率增加作用是由心肌细胞中的β1和β2受体介导的，而β3受体的作用与其相反。在人的心室肌，β3受体与Gi蛋白相偶联，刺激NOS，导致NO产生，细胞内cGMP增加，心肌收缩力降低，衰竭心脏产生的正性肌力作用比非衰竭心脏减少75%。动物实验表明β3受体激动剂BRL-37344可使豚鼠左室压、钙离子流均降低，同时发现NOS抑制剂L-N-AME可减弱BRL-37344负性肌力作用，提示β3受体产生的负性肌力作用，部分通过钙离子流下降，部分通过NO依赖途径实现的。

此外，心脏病变时亦存在β受体与Gs蛋白脱偶联，β1和β2受体都可发生脱偶联现象，β3受体不包含β受体激酶磷酸化位点，还缺少PKA调节磷酸化的序列，缺乏象β1/β2受体那样激动剂诱导快速减敏的化学结构，它的激活需要比β、β2受体激活浓度更高的儿茶酚胺量。因此β3受体不易发生脱敏功能活性不会减退。β3受体与Gi蛋白偶联，心衰时β3受体含量增加，也许可以在某些程度上揭示Gi蛋白的增加。二者的偶联刺激NOS，导致NO产生，细胞内cGMP增加，使心肌收缩力降低。综上所述，心脏病理改变后，β受体及相关信号转到通路存在明显改变，主要表现为β1受体mRNA和cAMP生成减少，β3受体上调，NOS活性增加和cGMP生成增多，β2受体表达无改变。

三、展望

心脏病理变化的发生发展过程中，β-1AR、β-2AR、β-3AR发生改变的相关性有待进一步研究。目前研究较多的是β

1、β2受体。交感神经系统的长期过度激活，β

1、β2受体介导的调节反应消失早，而β3受体接到的反应可持续存在于心脏病理改变进展中，β3受体所接到的负性肌力作用同β1受体脱敏和β2受体脱偶联相互协调，发挥作用。随着病理改变程度的不同，3种β受体亚型的表达呈现不同的变化趋势。程度越重，β1受体减少程度越大，β2受体表达在不同程度CHF心肌中无明显差异，β3受体基因表达增多。在心脏病变早期，β1受体下调、β

2、β3受体上调，而晚期，与β1受体和β2受体相比，β3受体易被儿茶酚胺激活且不易脱敏，再加上β3受体和Gi上调，而β1和β2受体的反应性减弱，此时β3受体接到的负性变力作用会进一步加重心室收缩功能异常，最终导致进行性恶化。此研究将对心脏疾病的临床诊疗具有指导性意义。参考文献

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