妊娠期高血压规范化诊治整理_妊娠期高血压常规诊疗

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妊娠期高血压的规范化诊治

河北省人民医院作者：郭艺芳

妊娠期高血压是指妊娠妇女所出现的血压异常增高，是临床常见的一类疾病，其发生率约占孕妇的10%左右。妊娠期高血压可显著增加胎盘早剥、弥散性血管内凝血、脑出血、急性肝功能衰竭以及急性肾功能衰竭的风险，是孕产妇和胎儿死亡的重要原因。积极预防、早期筛查并合理干预妊娠期高血压对于保障孕妇与胎儿健康具有重要意义。由于其病理生理机制与临床特点不同，妊娠期高血压的防治原则与普通高血压亦显著不同。在妊娠期高血压的综合管理过程中，既要适度控制血压，预防或延缓由血压升高所致的靶器官损害的发生，还需充分顾及胎儿安全，因而显著增加了降压治疗的难度。由于大型随机化对照试验均不会纳入妊娠期与哺乳期妇女，因而近年来妊娠期高血压的治疗方法并未取得实质性进展，目前临床实践中主要依据小型观察性临床研究与临床经验进行处理。

1.妊娠期高血压的分类

正常妊娠期间，孕妇心血管系统可发生一系列的适应性变化，例如血容量与心排出量增加，动脉管壁对血管紧张素Ⅱ反应性下降，肾素活性降低而心钠肽水平增高，内皮细胞产生的一氧化氮与前列环素增加。这些生理性变化的综合效应是全身血管阻力下降，因此妊娠早中期孕妇血压常有所下降，并于妊娠6个月时降低至谷值。但在某些病理状态下，孕妇血压可出现异常增高，甚至诱发严重的靶器官损害与临床事件，此即称为妊娠期高血压。参照美国妇产科学会和美国高血压教育工作组标准，可将妊娠期高血压分为4类：（1）慢性高血压；（2）妊娠高血压；（3）子痫前期/子痫；（4）慢性高血压并发子痫前期/子痫。不同类型的妊娠期高血压具有不同的病理生理基础，因而其临床特征与处理原则也有所不同。由于子痫患者的血压管理原则与子痫前期相同，而其他临床状况的处理不属于高血压的范畴，因而本文未重点讨论子痫的治疗策略，建议参照相关指南性文件。

2.慢性高血压

慢性高血压即妊娠前或孕龄20周前出现收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg，或产后12周后血压仍不能恢复正常。收缩压在140-159mmHg和/或舒张压在90-99mmHg为轻度高血压，血压≥160/100mmHg、特别是并发靶器官损害时称为重度高血压。病理生理学研究显示，慢性高血压孕妇的血管阻力持续增高，血管阻力指数及脉搏波传导速度明显高于健康孕妇。慢性高血压可显著增加围产期孕妇与胎儿不良事件发生率，如子痫前期、围产期死亡、胎盘早剥、低出生体重、胎儿宫内发育迟缓。流行病学调查提示，约10%-25%的慢性高血压孕妇可发展为子痫前期。一项大型回顾性队列研究显示，高血压孕妇发展为子痫前期的风险是无高血压病史孕妇的2.7倍，其中未控制的高血压或同时患有其他心血管及肾脏疾病的患者风险更高。并发子痫前期时可能会掩盖慢性高血压患者妊娠前已存在的蛋白尿。当尿蛋白排泌量增加2-3倍，血压迅速升高且伴靶器官损害时应警惕是否发展为子痫前期。无论是否并发子痫前期，出现蛋白尿的慢性高血压孕妇早产（妊娠＜35周）及低出生体重儿发生率增加3倍。并发子痫前期的慢性高血压孕妇发生胎盘早剥和围产期死亡的风险也明显升高。

随着生育年龄延后以及肥胖和2型糖尿病人群的增加，女性慢性高血压的发病率越来越高。其中90%属原发性高血压，继发性高血压（多继发于肾小球肾炎、肾动脉狭窄、胶原血管病、或内分泌疾病等）只占10%。值得注意的是，大量研究显示73%的初产妇舒张压在妊娠期可升高15mmHg，但其血压数值仍在正常范围内。因此建议对收缩压较前升高≥30mmHg或舒张压较前升高≥15mmHg的孕妇应进行严密监测，以及时发现妊娠期高血压。

2.1 慢性高血压的治疗

2.1.1降压目标及时机

目前对于妊娠女性的最佳血压目标值尚无一致意见。降压治疗的最终目的在于降低患者发生靶器官损害的风险，但对于普通高血压患者，这一获益可能在持续控制血压数年后方能出现。短期降压治疗能否同样改善轻度高血压孕妇的预后、以及是否会对胎儿产生不良影响尚不清楚。不论应用何种降压药物使平均动脉压降低，均可能导致胎儿发育异常。因此建议妊娠前已接受降压药物治疗的孕妇应将血压控制在适当水平，避免因血压过低而增加胎儿畸形的风险。对于轻度高血压孕妇（血压

2.2.2降压药物的选择

2000年美国国家高血压教育计划有关妊娠高血压的的报告推荐首选α肾上腺素能激动剂甲基多巴，其证据来自于一项随访时间长达7.5年的大规模对照研究。甲基多巴不影响胎盘及胎儿血流动力学状态，但降压作用较弱，且具有镇静、口干等不良反应，常需联合其他药物降压。拉贝洛尔兼有α受体及β受体阻滞剂作用，降压作用显著且副作用较少，故可首先考虑选用。美托洛尔缓释剂也可用于此类患者。非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔可导致孕妇早产、胎儿宫内发育迟缓、新生儿呼吸暂停；阿替洛尔可影响胎儿血流动力学状态而导致妊娠早期胎儿宫内发育迟缓，因此不推荐选用这两种药物。

钙通道阻滞剂如硝苯地平长效制剂在临床应用非常广泛。研究显示妊娠早中期服用硝苯地平不会对胎儿产生不良影响，其他钙离子拮抗剂如氨氯地平、地尔硫卓、维拉帕米对胎儿的安全性仍有待论证，但目前尚无关于此类药物导致胎儿畸形的报道。临产孕妇服用钙通道阻滞剂可能会影响子宫收缩，在临床应用时需要注意。

关于利尿剂对于妊娠期高血压的应用价值存在较大争议。理论上来讲，利尿剂可使子痫前期孕妇血容量不足，导致胎儿畸形及电解质紊乱。然而新近一项荟萃分析显示利尿剂并不会对胎儿产生不利影响，并可使孕妇获益。据此，专家组建议妊娠前已服用利尿剂治疗的孕妇继续应用，如并发子痫前期应停止服用。

妊娠期间绝对禁服血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）与直接肾素抑制剂。ACEI可导致早期妊娠妇女胎盘血流灌注下降，以及羊水过少、胎儿宫内生长迟缓、肾功能衰竭、低出生体重、心血管畸形、多指趾畸形、尿道下裂、自发性流产，并导致妊娠中晚期孕妇肾功能不全、羊水过少、胎儿肺发育不全、颅骨面骨发育不全等。Cooper等人对妊娠早期服用ACEI的妇女研究发现，胎儿出现严重先天畸形（特别是心血管和神经系统）的风险显著增加，因此ACEI对妊娠期妇女为绝对禁忌。ARB与ACEI的不良反应相似。既往曾服用此类药物的妇女在计划妊娠前应停止服用。

肼屈嗪最常用于恶性高血压的治疗，可静脉注射或肌肉注射。拉贝洛尔、尼卡地平、美托洛尔、或甲基多巴的静脉剂型也可用于静脉注射或肌肉注射。尼卡地平降压作用显著，静脉应用时应从小剂量开始，避免引起低血压反应。因短效硝苯地平降压作用迅速，可能因反射性增高交感神经系统兴奋性而增加心血管事件，因而不建议将其作为首选治疗，尤其不宜舌下含化。硝普钠可增加胎儿氰化物中毒风险，除非其他药物疗效不佳时不建议使用。

目前没有任何一种降压药物是绝对安全的，多数降压药物在FDA的安全性评价中属于C类水平（即不能除外对母儿具有风险，见表1），因此为妊娠期高血压患者选择药物时应权衡利弊。正确的监测和治疗，配合生活方式和饮食习惯的调整有助于改善孕妇及胎儿预后。慢性高血压孕妇的最佳降压策略仍需大规模、设计严谨的临床试验进一步探讨。妊娠期高血压的常用治疗药物如表1与表2所示。

3.妊娠高血压

妊娠期高血压是妊娠20周后首次出现的高血压。患者尿蛋白阴性，产后12周内血压逐渐恢复正常。该病可能会进展为子痫前期。部分妊娠高血压患者在分娩后可能演变为原发性高血压。一些患者产后血压恢复正常，于再次妊娠时复发。晚期产后高血压是指妊娠期血压正常，产后几周或几个月时出现高血压。该病具有自限性，血压多于产后1年内恢复正常。目前不清楚该病的病理生理学机制，晚期产后高血压的妇女未来患高血压风险较高。如果产后血压持续增高，可诊断为慢性高血压。

虽然妊娠高血压与慢性高血压的病理生理机制明显不同，但二者的降压治疗原则相似，因此可参照前文的原则对妊娠高血压患者进行血压控制。

4.子痫前期和子痫

子痫前期是妊娠期特有的疾病，是指妊娠20周后首次出现高血压、蛋白尿，常伴有水肿与高尿酸血症。子痫前期可导致不同程度的靶器官（心脏、脑、肺、肾脏、肝脏）损害。约30%的患者因胎盘功能不全而导致胎儿宫内发育迟缓或死胎。初次妊娠妇女患子痫前期的风险为多产妇的2倍。流行病学调查发现，发生子痫前期的高危因素包括慢性高血压、慢性肾病、肥胖、糖尿病、多胎妊娠、葡萄胎、血栓形成倾向（抗磷脂综合征、抗凝血酶Ⅲ缺乏）。一旦子痫前期患者出现抽搐即可诊断为子痫。抽搐可出现于分娩前、分娩期、产褥期或产后（48h-1个月），甚至可见于无子痫前期的妇女。

4.1 子痫前期/子痫的病理生理机制与临床特征

子痫前期的发病机制尚未完全明确，一般认为滋养细胞浸润不足而致子宫螺旋动脉重塑障碍是子痫前期的致病因素。正常妊娠时滋养细胞沿螺旋动脉逆行浸润逐渐取代血管内皮细胞，血管平滑肌弹性层被纤维样物质所取代，使血管腔扩大且血流量增加以更好的营养胎儿，这一过程称血管重塑。子痫前期时滋养细胞浸润仅达蜕膜少数血管，子宫螺旋动脉重塑不全，因而胎盘血流灌注减少，从而引发一系列症状。与健康孕妇相比，子痫前期/子痫孕妇可伴随一系列病理生理异常，主要表现在以下方面：

（1）心肺系统：子痫前期患者常存在血容量减少和血液浓缩，且与疾病严重程度相关。重度子痫前期及子痫患者常伴左心室高动力状态、全身血管阻力增高、肺毛细血管楔压正常或升高、中心静脉压降低。慢性高血压并发子痫前期的孕妇血管阻力及左心室充盈压升高，左室心搏指数增加。子痫前期患者可发生急性临床事件，如肺水肿、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、心肌梗死、呼吸心跳骤停，其中肺水肿是子痫前期最常见的并发症。

（2）肾脏：子痫前期患者的肾小球滤过率和肾血流量降低，血尿素氮及肌酐水平一般保持在正常范围，在妊娠晚期滤过分数较正常孕妇下降。尿液检查可见白细胞、红细胞、细胞管型，蛋白尿严重的患者可见透明管型。肾小球损伤可导致严重非选择性蛋白尿，是子痫前期的重要特征。

（3）中枢神经系统：子痫前期患者中枢神经系统的常见并发症包括脑出血、脑水肿、脑微血管血栓、脑血管痉挛等，可发生于抽搐发作时，常伴头痛、视力模糊、视野盲点、皮质性盲等症状。抽搐常表现为癫痫大发作，孕龄不足32周出现抽搐提示预后不良。抽搐的发作与血压及蛋白尿严重程度没有相关性，无法预测抽搐发生的风险。目前子痫整体发病率呈下降趋势，而晚期产后子痫发病率有所增加。由于抽搐症状可见于多种疾病，因此及时正确的诊断对于子痫的治疗至关重要，在评估出现抽搐症状的生育年龄妇女时要特别注意患者的分娩史。

（4）肝脏及凝血系统：子痫前期患者凝血系统处于激活状态，轻则仅为轻度血小板减少，重至发生危及生命的HELLP综合征。HELLP是妊娠高血压的严重并发症，以溶血、肝酶升高及血小板减少为特点，发病率约占所有妊娠的0.12%~0.16%。子痫前期肝损伤病理变化包括：①纤维蛋白沿窦状隙沉积，偶可见于汇管区毛细血管、肝小动脉和门静脉周围；②末稍小血管和汇管区出血；③缺血后肝细胞坏死。严重病例可见肝被膜下局部或大量出血，甚至被膜破裂危及母儿生命。

4.2子痫前期的远期预后

有子痫前期病史的妇女具有较高的心脑血管风险，其发生高血压及缺血性心脑血管疾病的风险分别增加4倍及2倍。子痫前期患者，特别是并发HELLP综合征者再次妊娠时发生高血压相关不良事件的危险性显著增加。子痫前期的发病时期对预后影响显著，在37周孕龄之前发病者发生缺血性心脏病的机率较血压正常孕妇高8倍。子痫前期的严重程度也是影响预后的重要因素。与轻度子痫前期相比，血压＞160/110mmHg伴蛋白尿者未来罹患缺血性心脏病的相对风险为3.65。有子痫前期病史的患者心血管死亡风险增加8.1倍，脑血管死亡风险增加3.59倍。上述死亡风险多发生于20年以后。因此，应将具有子痫前期病史的患者视为心血管病预防的重点监控人群，更为积极的干预高血压等心血管危险因素。

4.3 降压治疗

降压治疗的目的在于延长孕龄，努力保证胎儿成熟。目前关于妊娠高血压的降压治疗目标值尚无一致意见。相对于一般高血压患者而言，妊娠期患者启动药物治疗的血压界值要更高。宽松降压策略有助于延长孕龄，但可增加新生儿呼吸窘迫综合征、孕妇严重高血压及产前住院的发生率。迄今尚无确凿研究证实降压治疗可改善轻度子痫前期患者预后。一项应用拉贝洛尔治疗轻度高血压或子痫前期的研究显示降压治疗不能改善患者预后，反而增加早产风险。

与舒张压相比，妊娠高血压患者的收缩压水平对预后影响更大。一项对28例发生脑血管事件的重度子痫前期患者进行回顾性研究显示，收缩压＞160mmHg的患者占90%以上，而舒张压＞110mmHg者仅为12.5%。专家组建议，当收缩压＞160mmHg或舒张压＞110mmHg时应启动降压药物治疗，使血压维持在140-155/90-105mmHg的范围。

严重高血压可显著增加脑出血发生率，故需积极控制。重度子痫前期患者血压急剧升高时，可静脉应用拉贝洛尔及肼屈嗪。对于距预产期时间较长的重度子痫前期患者可采取期待疗法，并口服拉贝洛尔或硝苯地平控制血压。

硫酸镁迄今仍为治疗子痫前期-子痫的首选解痉药物，在国内外普遍应用。现已证实硫酸镁在预防抽搐发作及复发，降低孕妇死亡率方面优于镇静药物（如苯妥英钠或地西泮），还可降低胎盘早剥的发生率。但轻度子痫前期患者抽搐发生率较低，是否可因预防性应用硫酸镁而获益尚存在争议。一项大型回顾性研究显示，为子痫前期患者预防性应用硫酸镁可降低子痫风险，但这一结论尚需随机化对照试验论证。

5.结语

虽然妊娠期高血压发病率较高且常对孕妇与胎儿构成严重危害，但由于其病理生理机制的特殊性以及相关循证医学研究证据的匮乏，其治疗策略仍有待进一步完善。加强对高危人群的监测并早期合理干预，可能有助于减少妊娠高血压对孕妇与胎儿的不利影响。在降压治疗过程中，应基于现有研究证据，遵循积极、适度的处理原则，减少因血压增高所致的危害，最大程度的保障妊娠妇女与胎儿的安全。加强产科与心内科等多科协作，采取综合防治策略，有助于提高治疗成功率。

表1.妊娠期慢性高血压的治疗药物

药物（安全性分级）剂量

对孕妇的不良影响

证据水平（临床研究）

甲基多巴（B）

500mg-3g/日，日2次

外周水肿、焦虑、恶梦、嗜睡、口干、大型

低血压、孕妇肝损害，对胎儿无严重不良影响

拉贝洛尔（C）200mg-1200mg/日，日2-3次持续的胎儿心动过缓，低血压，新生儿低血糖大型

氢氯噻嗪（C）12.5mg-25mg/日胎儿畸形、电解质紊乱、血容量不足大型

硝苯地平（C）30mg-120mg/日

低血压，抑制分娩（尤其与硫酸镁合用时）小型

肼屈嗪（C）

50mg-300mg/日日2-4次低血压、新生儿血小板减少中型

ACEI（D）孕妇禁忌

羊水过少、宫内生长迟缓、肾衰竭、低体重出生、大型 ARB（D）

心血管畸形、多指趾畸形、尿道下裂、自发性流产、中型

直接肾素抑制剂（D）

胎儿肺发育不全、颅骨面骨发育不全无

注：妊娠期应用降压药物的安全级别——A 对照研究显示没有风险：充分的临床试验证据显示对母儿无不良影响；B 无证据提示有风险：现有研究未发现该药对母儿有风险，但缺乏足够的临床研究论证；C 风险不能除外：缺乏人类研究，动物研究提示对胎儿有风险，或缺乏动物研究。其获益可能大于风险；D 研究证实有风险：现有证据显示此药对胎儿有风险，但其获益可能大于潜在风险；X 孕妇禁忌：人类或动物研究提示对胎儿有风险，其风险远远大于获益。

表2.恶性高血压的常用治疗药物

药物（安全分级）剂量与用法注意事项

拉贝洛尔（C）（1）不短于2分钟内静脉注射20mg，间隔10分钟

可能导致胎儿心动过缓与低血糖

后可重复应用40-80 mg，总量不差过300 mg；

（2）2mg/min 静脉输入，根据血压反应调整剂量，直至总量300mg 肼屈嗪（C）

（1）肌肉或静脉注射：起始10-20mg/次，每4-6

可能导致心动速

小时可重复；必要时可增量至40mg/次。

（2）静脉输入：起始剂量0.5mg/h，根据血压反应可逐渐增加至10 mg/h

尼卡地平（C）（1）静脉注射：起始剂量5 mg/h，据血压反应逐渐可致低血压，与硫酸镁合用时增加至15 mg/h

可能抑制子宫收缩