纳米材料与精密加工课程论文_纳米加工技术课程论文
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纳米生物机器人与药物靶向递送技术概述
天津大学机械学院机械制造及其自动化专业2013级硕士生
摘要：本文结合纳米技术课程所学相关知识，对纳米生物机器人与药物靶向递送技术进行概述。首先从该项技术的产生背景着眼，介绍国内外对于纳米机器人的研究现状，并引出用于医学的药物靶向递送机器人，论述其应用前景和实用优势；其次，着重介绍该技术的实现机理以及应用进展，并总结目前该技术中存在主要难题和研究方向；最后，展望微纳米生物机器人在生物医学特别是药物靶向递送领域的未来前景及巨大的发展潜力。关键词：纳米机器人 药物靶向递送技术
0 前言
纳米机器人通常是指按照分子水平生物学原理设计制造的可对纳米空间进行操作的“功能分子器件”，也称分子机器人，属于分子仿生学的范畴 ；某些情况下，能进行纳米尺度微加工或操作的自动化装置也被称之为纳米机器人。
当前生物纳米机器人研究工作已从第一代生物机械简单结合系统（例如用碳纳米管作结构件，分子马达作为动力组件，DNA关节作为连接件等）发展到第二代由原子或分子装配的具有特定功能的分子器件（例如直接用原子、DNA片断或者蛋白质分子装配成生物纳米机器人），未来还将向第三代包含纳米计算机在内的进行人机对话的操控性纳米机器人发展。第三代生物纳米机器人目前还处于设想阶段。[1]
纳米医疗机器人是可以在细胞内或血液中对纳米空间进行操作的“功能分子器件”,在生物医学工程 中可充当微型医生,解决传统医生难以解决的问题。国内外研究现状
目前，纳米机器人尚在研究开发阶段，但其潜在应用十分广泛，主要体现在医疗和军事上，其中，纳米机器人在医疗上的潜在应用价值尤其被国内外研究人员重视。在生物医学上，纳米技术具有无限的潜力，纳米机器人的研制成功成为纳米研发领域的骄傲。纳米机器人不但能够修复细胞与基因，还能够清除体内垃圾、养护血管。
2005 年，美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的科学家研制出一种微型机器，该微型机器能够凭借自
身生长的肌肉行走。科学家在一个长约200微米的硅制框架上，附上肌肉细胞，这些细胞从鼠的心脏中取出，在机器接近自然状况的培养环境中生长分裂。肌肉从溶液中吸收葡萄糖，进行收缩和舒张，使得附着在肌肉上的这种卫星及其能缓慢前行。这项发明为微型机器人动力研制提供了方法，以后可能用于研制纳米机器人，在医学上可用于来清除血管内的脂肪斑。[2]
2010 年，美国哥伦比亚大学科学家研制出一种由DNA分子构成的“纳米蜘蛛”微型机器人，如图 1，它只有4纳米，可以跟随 DNA 运行轨迹行走、移动，并且具有在二维体表面行走 100 纳米的能力，比以前提高了 30 多倍，如果将其用于医疗事业，可以帮助人类诊疗癌症病患，帮助人类完成外科手术，清理动脉血管垃圾等。[3]
图1 美国研制的“纳米蜘蛛”
加拿大很多医学博士院校也都在这个领域投入大量的资金，如萨斯卡彻温大学工程学院 Chris ZHANG 的研究团队已建立了精确追踪流体介质中的纳米粒子的理论，该理论的建立为追踪人体如血管中的纳米机器人奠定了基础[4]。2007 年 3 月，蒙特利尔理工大学纳米机器人实验室的研究人员在医用机器人领域实现了一个重大技术突破。他们第一次在计算机控制下，成功地引导一个微型装置在活体动脉内以每秒10厘米的速度运动[5]。
2007 年，法国与德国科学家合作首次成功研制出可旋转的“分子轮”，并组装出第一台真正意义上的分子机器——生物纳米机器，其包括2个直径0.7纳米、由三苯甲基分子组成的“车轮”，所有的分子机器的化学结构均被固定在铜基上。该研究成果对于以后制造复杂的纳米机器人有着非比寻常的意义[6]。瑞士苏黎世实验室和巴塞尔大学的科学家也都在研究利用DNA（脱氧核糖核酸）的结构特性为微型机器人提供动力的新方法。利用这一方法，科学家可能制造出不用电池的新一代微型机器人。
国内的重庆某研究院研制的名为“OMOM 胶囊内镜系统”的纳米机器人医生[7]，如图2所示。
图2 OMOM胶囊内镜系统
它可以钻进人的肚子里把人体内的图像传输到电脑屏幕上，该项技术在全球领先地位。据介绍，该纳米机器人医生以纳米技术的微机电系统为核心，内置有摄像与信号传输等智能装置，外包无毒耐酸碱塑料，为一次性使用品。中科院沈阳自动化所成功研制了一台“纳米微操作”的机器人系统样机，即可以在纳米尺度上进行操作，其在移动纳米碳管的操作中，重复定位精度达到30 nm。纳米生物机器人与药物靶向递送技术进行概述
2.1 背景介绍
将纳米生物机器人用于癌症治疗的药物靶向递送技术是纳米机器人学和纳米医学、纳米生物学的有机结合，显示了引人瞩目的应用前景。癌症是严重危害人类健康的常见病、多发病。大多数实体肿瘤外科手术移除后，剩余的癌细胞用放疗、化疗、免疫疗法等进行处理。但是一旦癌细胞转移，化疗就成为主要的手段了。在传统的药物递送系统里，常规化疗药物可以静脉注射，也可以口服。药物从被注射的地方或者经胃肠吸收进入血液循环，运动到心脏再到全身其他区域，对于药物要靶向的小区域来说，这个方法的效率非常低，想达到希望浓度就导致要使用大剂量化疗剂(通常为有毒药物)，化
疗剂在杀伤癌细胞的同时，也产生了全身严重的毒副作用。因此迫切需要研究如何采用最有效的方法和途径使药物进入并作用到身体的希望靶点。药物靶向递送治疗可以有效解决这些问题，它通过将药物尽可能有选择地运送到靶部位，提高靶部位的药物浓度，减少药物对全身正常组织毒副作用，来改善癌症治疗的效果。因此，药物靶向递送有巨大的潜力。
药物靶向递送有多种分类，目前主要采用按靶 向作用方式分类：被动靶向，对靶细胞无识别能力，但可经血循环到达它们不能通过的毛细血管床，并在该部位释药；主动靶向，表面经修饰的药物载体可以不被吞噬系统识别，或连接有特定的配体，与靶细胞的受体结合；物理靶向，应用外加温度或磁场等将药物载体控制靶向到特定部位。
被动靶向和主动靶向都是按照药物在体内的沉积来完成的，在靶向精确性、药物浓度方面还存在很多不足。因此，用于把药物定向到靶点物理靶向是一个很有前途的方法。磁性药物靶向治疗是物理靶向药物递送的一种。常用的一种方法是磁性纳米粒子表面涂覆高分子，与药物结合后静脉注射到动物体内，在外加磁场下通过纳米微粒的磁性导航，使其移向病变部位，达到定向治疗的目的。这就是磁性纳米粒子在药物学中应用的基本原理。这里，将磁性纳米粒子看作是纳米机器人，它可以自复制，且被外加磁场所控制，在血管中运动到靶部位并在靶部位聚集以释放药物。
本文介绍了纳米技术结合生物医学的应用，特别是用于癌症治疗的磁性药物靶向递送技术的研究进展。提出用红细胞包覆磁性纳米粒子作为治疗药物载体的假设，这样一群磁性载药红细胞机器人在磁场控制下，完成在血管里的运动并将药物递送到期望靶点(肿瘤等)。2.2 应用机理
携带药物的磁性载体机器人在外磁场作用下，在体内定位移动、聚集，以提高靶部位药物的浓度，降低药物对正常组织的毒性和副作用。磁性药物靶向的原理由两步骤组成：一，递送载药机器人到器官里的靶部位。二，载体机器人在靶部位释放药物。其中递送载药机器人到器官靶部位是更为关键的步骤，实现这一步骤的方法有以下几种。（1）外部磁场作用下的磁性药物靶向系统
单一磁场作用在磁性靶向系统上，最常见的一种是在肿瘤部位加外磁场，磁场装置可以是永磁铁或电磁铁，结构可以采用单极式、双极式。单极式指在肿瘤部位的一侧加磁极；双极式指在肿瘤部位的两侧加磁极，将上下磁极做成不同的形状使其产生不均匀磁场。基于磁性靶向的药物递送对于体内药物定位是很有吸引力的方法，因为磁力可以在相对大的范围内作用，而且磁场不会对绝大多数生物组织产生影响。过去对于递送磁性载体药物到体内特定点的设备和方法依赖于单个磁场源，磁场既要磁化载体又要拉动它们到体内特定点。而且，随着靶向点在体内的深入，场强度很快衰减。因此，考虑外部磁场结合 内部植入共同作用成为新的研究课题。（2）外部磁场与内部植入磁体共同作用下的磁性药物靶向系统
虽然身体外部磁场源能非常好地磁化载体颗粒,但是它们仅能提供一个弱的磁场梯度来吸引载体颗粒。而内部磁体植入提供了一个强的磁场梯度来吸引载体颗粒，但是它的场强衰退得非常快，以至于不能磁化大量注入的载体颗粒。因此一个新的方法就是利用两个独立的磁性源来将药物靶向递送到局部区域。分别通过利用微米大小的磁体植入以及结合大范围的外部磁场来分别完成磁化载体和提供磁场梯度。
（3）利用高梯度磁性分离原理指导磁性药物靶向
在磁场区域(血管分叉点)放置一磁性金属丝，来增加局部磁场梯度，当外部磁场作用时，金属丝被赋予磁能，金属丝的曲率越高(比如直径越小)，磁场的梯度越大，因此磁性药物载体颗粒受到的力越大。其目的是考虑用磁场的磁力引导磁性药物载体颗粒通过血液流到靶点，并被磁力驻留在靶点上。该系统由一个铁磁体探针(比如针、导管或者外科植入)、磁场生成器(比如外部永磁铁或电磁场)和磁性药物载体颗粒组成。用这个方法能创建一个有效的磁性药物靶向系统，来治疗人类疾病。
这种利用HGMS原理的新型磁性药物靶向方法，虽然由于要插入探针、注射器或者导管而导致轻微的介入，但是比传统的非介入法(比如单独应用外部磁场)，对于在靶点收集磁性药物载体颗粒更有优势，特别在局部疾病点比如肿瘤及心血管疾病的治疗上。
（4）利用磁流变特性形成栓塞的磁性靶向系统
Folkman[8]的研究表明，肿瘤包含一个复杂的血管网络，当肿瘤达到几个立方毫米大小时，它朝着相邻血管释放出血管生成因子，发生了血管新生。
一旦肿瘤得到新的血液供应，它将继续成长直到扩散到其他器官，因而需提出血管新生抑制物作为新的癌症治疗方式。但癌细胞可能会变异来抵制药物，表现为药物的不可选择性。目前有不少工作已经证明，用磁流变流体和一个应用磁场来阻止血液流动到肿瘤来治疗肿瘤是可行的。
由于磁流变流体的显微结构具有因磁场变化而变化的特性，当磁场存在时，流体从液相转变为固相。与其他固体栓塞形成之后就不再变化不同，磁流变流体的固化仅仅是在磁场下，一旦磁场移走，热能导致固化的颗粒分解，并转变为其原始的液体状。注射磁流变流体到血液里，在肿瘤部位加磁场，使其在磁场作用下固化而堵塞肿瘤血管，使血液不能供给肿瘤，最终导致肿瘤死亡。
2.3 纳米机器人及靶向药物递送的关键技术和主要
难题
将纳米生物机器人用于磁性药物靶向递送可 以解决传统医学无法解决的难题，不过国内外磁性药物靶向治疗的整体发展水平仍然处于基础研究阶段。用纳米生物机器人进行靶 向药物递送的研究，关键技术和主要难题如下：
（1）磁性载药机器人本身的性质，如粒径大小、磁粒子含量、药物含量、稳定性及释药速率等。要保证在磁场作用下，合适的颗粒粒径能在肿瘤或肿瘤周围的血管系统形成较高浓度。
（2）磁场性质，如磁场强度、磁场梯度、磁场时间和外磁场的类型等。要保证足够大 的磁场梯度以吸引磁性载药机器人能到达靶部位。（3）为了理解纳米机器人的原理以及在体内微循环水平上在组织里聚集药物的机制，还需要考虑载药机器人的参数(载药机器人的表面特征、体积、浓度、边界条件、血管脉动、血液流速、药物绑定的可逆性和强度及释放特征)，载药机器人接近器官的方式(注入的时间/路线/期限/率)、磁场的尺寸和强度及磁场应用的持续时间。
（4）肿瘤部位的性质，如血管分布、通透性、肿瘤部位离磁场的距离、肿瘤部位离给药部位的距离等。（5）生物安全问题，可分以下几点：电磁场对人体是否有影响，涉及到电磁场对人体生物效应的问题，关于载体的生物可降解性。药物载体的降解和磁粒子的降解也是非常重要的问题，即药物载体必须采用良好的生物可降解性材料制备，否则会发生阻塞毛细血管的危险。3 纳米机器人与药物靶向递送技术展望
纳米机器人学是独具特色、自成体系的，其建立不仅是因为有迫切的需要，而且也因为有了实现的可能。对于人体疾病的探索，从肉眼观察的器官水平，到光学显微镜观察的细胞水平，再到电子显微镜观察的纳米结构水平的发展过程，每一步前进虽然都带来过一次飞跃，但疾病对人类的威胁依然存在，人们对疾病的征服还远远未能达到理想的水平。
把纳米生物机器人技术的理论与方法引入医学的相关研究领域，将成为纳米科技的重要分支，它是机器人学、动力学、纳米科学、生物学和医学等多学科的交叉产物，虽然在国际上刚崭露头角，而且各项关键技术都处于基础研究阶段，但其发展的巨大潜力己经明示在人们面前。美国、日本、英国等国家纷纷投入大量资金开始这方面的研究。相信在不久的将来，随着各个学科的飞速发展，微纳米生物机器人在药物靶向治疗上的研究将发展到一个新的高度，在临床上得到广泛的应用，在造福人类的领域建功立业。
[1] 平朝霞.纳米机器人的研究进展[J].新材料产业,2012,12:25-28.[2] 佚名.美国研制出纳米机器人[E].中国高校科技与产业化,2004,(5):12.[3] 美科学家指出纳米机器人清理动脉血管垃圾[EB/OL].新华网,2010-5.[4] Wenting Chen.Investigation of Functionalized Carbon Nanotubes as a Delivery System for Enhanced Gene Expreion with Implications in Developing DNA Vaccines for Hepatitis C Virus [D].Saskatoon，Canada，2008.[5] 未艾.世界医用机器人中第一个成功地无线控制动脉内装置运动[E].中国医疗器械杂志,2007,31(3):162.[6] 科技日报评出的2007年国际十大科技新闻[N].科技日报,2005.[7] 杨爱敏.纳米机器人——人体健康的清道夫[J].农村实用科技,2007,(3):40.[8] Folkman.J.Fighting cancer by attacking its blood supply[J].Scientific American, 1996, 275(3): 150.
