类风湿性关节炎的诊断_类风湿性关节炎诊断
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类风湿性关节炎的诊断
司双丽
（1苏州卫生职业技术学院检验药学系09检三1班37090033 宿迁市沂北医院检验科）摘要：类风湿性关节炎这一病名是1858年由英国医生加罗德首先使用的。1896年舍费尔和雷蒙将该病定为独立的疾病，同年斯蒂尔对儿童型的类风湿性关节炎作了详细的描述。1931年塞西尔等人发现类风湿病人血清与链球菌的凝集率很高，1940年瓦勒发现类风湿因子。1945年卡维尔蒂、1961年斯勒芬分别提出类风湿发病机理的自身变态反应理论，并得到确定。1941年美国正式使用“类风湿性关节炎”的病名。目前，除中、英、美三国使用“类风湿性关节炎”病名外，法国、比利时、荷兰称之为慢性进展性多关节炎。德国、捷克和罗马尼亚等称之为原发性慢性多关节炎；前苏联称之为传染性非特异性多关节炎；日本则称之为慢性关节风湿症。晨僵是类风湿关节炎的首个症状，早上起来患者会发现关节不灵活，起床活动后晨僵减轻或消失。同时患者还会出现关节肿痛，还可能会出现乏力、疲劳、发烧等症状。结果表明：类风湿性关节炎的确诊需要了解患者体征更重要的是进行实验室以及相关检查，还要与风湿性关节炎等疾病相区别诊断。
关键词：类风湿性关节炎 类风湿因子 风湿性关节炎 实验室检查
类风湿性关节炎又称类风湿（RA），是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。该病好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。从病理改变的角度来看，类风湿性关节炎是一种主要累及关节滑膜（以后可波及到关节软骨、骨组织、关节韧带和肌键），其次为浆膜、心、肺及眼等结缔组织的广泛性炎症性疾病。类风湿性关节炎的全身性表现除关节病变外，还有发热、疲乏无力、心包炎、皮下结节、胸膜炎、动脉炎、周围神经病变等。广义的类风湿性关节炎除关节部位的炎症病变外，还包括全身的广泛性病变。
RF的检测
大多数RA患者血清中含有巨球蛋白类抗体，称RF。RF是抗变性IgG自身抗体，能与人或动物的变性IgG结合而发生凝集反应。现实验室测定RF的方法主要是胶乳凝集法，此方法特点：经济、简便、快速。约70％~90％ RA患者血清中可检出RF阳性。RF在RA中的检出率和效价高于多种其他疾病，RF阳性支持早期RA倾向性诊断。尽管RF在RA患者中的检出率很高，但并不具有特异性，如红斑狼疮、风湿结节、病毒性感染、细菌感染等体内均可测出低效价的RF，给RA的诊断带来困难。因此RF对预测发生本病的价值不大，RF的检测不适合作为筛选本病的一个检验项目。但高滴度的RF对RA的诊断具有相对特异性，即随着RF滴度升高，RF对RA的诊断特异性增强。
类风湿的概念须与风湿相区别。在19世纪中叶之前，人们往往将两者混为一谈。随着科技医疗发展，人们对类风湿也认识得越来越清楚。类风湿性关节炎这一病名是1858年由英国医生加罗德首先使用的。1896年舍费尔和雷蒙将该病定为独立的疾病，同年斯蒂尔对儿童型的类风湿性关节炎作了详细的描述。1931年塞西尔等人发现类风湿病人血清与链球菌的凝集率很高，1940年瓦勒发现类风湿因子。1945年卡维尔蒂、1961年斯勒芬分别提出类风湿发病机理的自身变态反应理论，并得到确定。1941年美国正式使用“类风湿性关节炎”的病名。目前，除中、英、美三国使用“类
风湿性关节炎”病名外，法国、比利时、荷兰称之为慢性进展性多关节炎。德国、捷克和罗马尼亚等称之为原发性慢性多关节炎；前苏联称之为传染性非特异性多关节炎；日本则称之为慢性关节风湿症。晨僵是类风湿关节炎的首个症状，早上起来患者会发现关节不灵活，起床活动后晨僵减轻或消失。同时患者还会出现关节肿痛，还可能会出现乏力、疲劳、发烧等症状。本病尤易与类风湿性关节炎起病时相混淆，下列各点可资鉴别：
① 起病一般急骤，有咽痛、发热和白细胞增高；
② 以四肢大关节受累多见，为游走性关节肿痛，关节症状消失后无永久性损害；
③ 常同时发生心脏炎；
④ 血清抗链球菌溶血素“O”、抗链球菌激酶及抗透明质酸酶均为阳性，而RF阴性；
⑤ 水杨酸制剂疗效常迅速而显著。
约80%患者的发病年龄在20～45岁，以青壮年为多，男女之比为1∶2～4。初发时起的缓慢，患者先有几周到几个月的疲倦乏力、体重减轻、胃纳不佳、低热和手足麻木刺痛等前驱症状。随后发生某一关节疼痛、僵硬，以后关节肿大日渐疼痛。开始时可能一、二个关节受累，往往是游走性。以后发展为对称性多关节炎，关节的受累常从四肢远端的小关节开始，以后再累及其它关节。近侧的指间关节最常发病，呈梭状肿大；其次为掌指、趾、腕、膝、肘、踝、肩和髋关节等。晨间的关节僵硬，肌肉酸痛，适度活动后僵硬的现象可减轻。僵硬程度和持续时间，常和疾病的活动程度一致，可作为对病变活动性的估价。由于关节的肿痛和运动的限制，关节附近肌肉的僵硬和萎缩也日益显著。以后即使急性炎变消散，由于关节内已有纤维组织增生，关节周围组织也变得僵硬。随着病变发展，患者有不规则发热，脉搏加快，显著贫血。病变关节最后变成僵硬而畸形，膝、肘、手指、腕部都固定在屈位。手指常在掌指关节处向外侧成半脱位，形成特征性的尺侧偏向畸形，此时患者的日常生活都需人协助。关节受累较多的患者更是终日不离床褥，不能动弹而极度痛苦。约10%～30%患者在关节的隆突部位，如上肢的鹰嘴突、腕部及下肢的踝部等出现皮下小结，坚硬如橡皮。皮下小结不易被吸收，皮下小结的出现常提示疾病处于严重活动阶段。
此外少数患者（约10%）在疾病活动期有淋巴结及脾肿大。眼部可有巩膜炎、角膜结膜炎。心脏受累有临床表现者较少，据尸检发现约35%，主要影响二尖瓣，引起瓣膜病变。肺疾患者的表现形式有多种，胸膜炎，弥漫性肺间质纤维化、类风湿尘肺病。周围神经病变和慢性小腿溃疡，淀粉样变等也偶可发现。
发病原因
尚未完全明确。类风湿性关节炎是一个与环境、细胞、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关的疾病。
1、细菌因素:实验研究表明A组链球菌及菌壁有肽聚糖（peptidoglycan）可能为RA发病的一个持续的刺激原，A组链球菌长期存在于体内成为持续的抗原，刺激机体产生抗体，发生免疫病理损伤而致病。支原体所制造的关节炎动物模型与人的RA相似，但不产生人的RA所特有的类风湿因子（RF）。在RA病人的关节液和滑膜组织中从未发现过细菌或菌体抗原物质，提示细菌可能与RA的起病有关，但缺乏直接证据。
2、病毒因素：RA与病毒，特别是EB病毒的关系是国内外学者注意的问题之一。研究表明，EB病毒感染所致的关节炎与RA不同，RA病人对EB病毒比正常人有强烈的反应性。在RA病人血清和滑膜液中出现持续高度的抗EB病毒—胞膜抗原抗体，但到目前为止在RA病人血清中一直未发现EB病毒核抗原或壳体抗原抗体。
3.遗传因素：本病在某些家族中发病率较高，在人群调查中，发现人类白细胞抗原（HLA）-DR4与RF阳性患者有关。HLA研究发现DW4与RA的发病有关，患者中70%HLA-DW4阳性，患者具有该点的易感基因，因此遗传可能在发病中起重要作用。
4、性激素 ：研究表明RA发病率男女之比为1∶2～4，妊娠期病情减轻，服避孕药的女性发病减少。动物模型显示LEW/n雌鼠对关节炎的敏感性高，雄性发病率低，雄鼠经阉割或用β-雌二醇处理后，其发生关节炎的情况与雌鼠一样，说明性
激素在RA发病中起一定作用。
5、发病机理
尚未完全明确，认为RA是一种自身免疫性疾病已被普遍承认。具有HLA-DR4和DW4型抗原者，对外界环境条件、病毒、细菌、神经精神及内分泌因素的刺激具有较高的敏感性，当侵袭机体时，改变了HLA的抗原决定簇，使具有HLA的有核细胞成为免疫抑制的靶子。由于HLA基因产生可携带T细胞抗原受体和免疫相关抗原的特性，当外界刺激因子被巨噬细胞识别时，便产生T细胞激活及一系列免疫介质的释放，因而产生免疫反应。细胞间的相互作用使B细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子（RF）的结果，导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多种过敏毒素（C3a和C5a趋化因子）。局部由单核细胞、巨噬细胞产生的因子如IL-
1、肿瘤坏死因子a、和白三烯B4，能刺激我形核白细胞移行进入滑膜。局部产生前列腺素E2的扩血管作用也能促进炎症细胞进入炎症部位，能吞噬免疫复合物及释放溶酶体，包括中性蛋白酶和胶原酶，破坏胶原弹力纤维，使滑膜表面及关节软骨受损。RF还可见于浸润滑膜的闪细胞，增生的淋巴滤泡及滑膜细胞内，同时也能见到IgG-RF复合物，故即使感染因素不存在，仍能不断产生RF，使病变反应发作成为慢性炎症。
诊断依据
晚期类风湿病人，因已出现多关节病变及典型畸形，所以诊断多无困难。但本病早期及少数关节受累病例，诊断时常有困难。目前，对于类风湿性关节炎的诊断，各国有不同的标准。1958年美国风湿病学学会提出了经过修改的诊断标准，（1）许多国家都采用这一标准。现介绍如下：
1、晨僵。
2、至少一个关节活动时疼痛或有压痛。
3、至少一个关节肿胀（软组织肥厚或积液而非骨质增生，为医生所看到）。
4、至少另一个关节肿胀（为医生所看到，两个关节受累所间隔的时间应不超过3个月）。
5、对称性关节肿胀（为医生所看到），同时侵犯机体两侧的同一个关节（如果侵犯近侧指间关节、掌指关节或趾关节时不需要完全对称），远侧指间关节的累及不能满足此项标准。
6、骨隆起部或关节附近伸侧的皮下结节（为医生所看到）。
7、标准的X线片所见（除骨质增生外，必须有受累关节附近的骨质疏松存在）。
8、类风湿因子阳性。
9、滑膜液中粘蛋白凝固不佳。
10、具有下述滑膜病理学改变中的三个或更多：明显的绒毛增生；表层滑膜细胞增生及呈栅栏状；明显的慢性炎细胞（主要为淋巴细胞和浆细胞）浸润及形成淋巴结的趋势；表层或间质内致密的纤维素沉积；灶性坏死。
11、皮下结节中的组织学改变应显示中心区细胞坏死灶，围绕着栅栏状增生的巨噬细胞及最外层的慢性炎症细胞浸润。
检查化验
1、血细胞沉降率 大多数患者血细胞沉降率增快，尤其是在急性期。
2、血红蛋白含量 略低于正常，晚期病例则可出现轻度贫血，血红蛋白含量大多在8～10g之间。
3、抗链球菌溶血素O（ASO）、类风湿因子（RF）典型的类风湿患者可以出现抗链球菌溶血素O试验阳性，类风湿因子多为阳性。因为类风湿因子本身是人体产生的针对变性免疫球蛋白G为抗原的一种自身抗体，由于首先在类风湿性关节炎病人的血清中发现，所以被称为类风湿因子。5%～10%的正常人血清中也可测出类风湿因子阳性，但滴度较低，只有滴度在1∶64以上才有诊断意
4、免疫球蛋白检查（IgM，IgG）大约70%的类风湿患者可以出现IgM异常，IgG多为阳性。
5、关节液检查 在受损关节中抽出的关节液多混浊，但无细菌，关节液的黏滞度较正常为低。镜检下显示关节液内无结晶物。
6、X线检查 于X线平片上可以发现以下改变：
（1）软组织肿胀：显示关节囊阴影增大。
（2）关节间隙变窄：由于软骨受累及缺损所致。
（3）关节周围骨质疏松：显示关节周围骨质中的骨小梁减少、萎缩及变细。
7、其他影像学检查CT及MRI成像技术可酌情选用，尤其是对早期病例。
辅助检查
1、一般都有轻度至中度贫血，为正细胞正煞费苦心素性贫血，如伴有缺铁，则可为低色素性小细胞性贫血。白细胞数大多正常，在活动期可略有增高，偶见嗜酸性粒细胞和血小板增多。贫血和血小板增多症与疾病的活动相关。多数病例的红细胞沉降率在活动性病变中常增高，可为疾病活动的指标。血清铁、铁结合蛋白的水平常减低。
2、血清白蛋白降低，球蛋白增高。免疫蛋白电泳显示IgG、IgA及IgM增多。C反应蛋白活动期可升高。
3、类风湿因子及其它血清学检查：类风湿因子包括IgG型RF、IgM型RF、IgA型RF，和IgE型RF等类型。目前临床多限于检测IgM-RF，目前国内应用比较广泛的是聚苯乙烯微粒乳胶凝集试验（LAT）和羊红细胞凝集试验（SCAT），这两种方法对IgM-RF特异性较大，敏感性较高，重复性好，检测IgM-RF在成年RA患者3/4阳性。IgM-RF高滴度阳性病人，病变活动重，病情进展快，不易缓解，预后较差，且有比较严重的关节外表现。类风湿因子阴性不能排除本病的可能，须结合临床。此外RF为自身抗体，也可见于多种自身免疫性疾病及一些与免疫有关的慢性感染如系统性红斑狼疮，SjÖgren氏综合征、慢性肝炎、结节病，传染性单核细胞增多症、麻风、结核病、血吸虫病等。此外正常人接种或输血后亦可出现暂时性RF（+）。RA患者亲属亦可发现RF阳性。正常人尤其是高龄才可有5%呈阳性，故RF阳性，不一定就是类风湿性关节炎，但结合临床仍为诊断RA的重要辅助方法。
近来发现类风湿关节炎患者血清中抗类风湿性关节炎协同核抗原抗体（抗RANA抗体）的阳性率（93%～95%），明显高于其他各种类型关节炎的患者（约19%0）及健康人（约16%），可作为诊断类风湿性关节炎的一项有力证据。
抗核抗体在类风湿性关节炎的阳性率约10%～20%。血清补体水平多数正常或轻度升高，重症者及伴关节外病变者可下降。
4、关节腔穿刺可得不透明草黄色渗出液，其中中性粒细胞可达1万～5万/mm3或更高，细菌培养阴性。疾病活动可见白细胞浆中含有类风湿因子和IgG补体复合物形成包涵体吞噬细胞，称类风湿细胞（regocyte）。渗出液中初体的相对浓度（与蛋白质含量相比较）降低，RF阳性。
X线检查：早期患者的关节X线检查除软组织肿胀和关节腔渗液外一般都是阴性。关节部位骨质疏松可以在起病几周内即很明显。关节间隙减少和骨质的侵蚀，提示关节软骨的消失，只出现在病程持续数月以上者。半脱位，脱位和骨性强直后更后期的现象。当软骨已损毁，可见两骨间的关节面融合，丧失原来关节的迹象。弥漫性骨质疏松在慢性病变中常见，并因激素治疗而加重。无菌性坏死的发生率特别在股骨头，亦可因用皮质类固醇治疗而增多。
讨论：以上讨论了RA的临床诊断以及实验室检测手段，各有利弊，但仍没有一种方法可以作为诊断RA的特异性实验，所以现在临床诊断RA患者时，仍以其临床症状为主，实验依据为辅助性诊断。随着生物技术的发展，人们对HLAⅡ类基因与RA发病及临床表现的相关进行了研究，发现HLAⅡ型基因中的oR基因与RF阳性率有关。研究者进一步发现，RA的发生主要是与HLAⅡ型基因中的HLADR4有关，尤其是HLADRB 1等位基因第三高变区的氨基酸主序列有密切关系。RA是一种全身性自身免疫性疾病，其发病机制十分复杂，又没有一种特异性的实验诊断，给RA早期诊断带来一定难度。随着时代的进步，人们已着眼于这类疾病基因工程的研究，寻求一种更好的实验诊断方法，有助于临床诊断及鉴
别诊断。
