第6部分：抗生素耐药挑战薄弱的[推荐]_抗生素滥用与耐药心得

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抗生素耐药——第六部分：抗生素耐药挑战薄弱的2014-05-06 23:46点击：82发表评论

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作者：Farah Naz Qamar, Fatima Mir, Sam Kariuki, Zulfiqar A Bhutta 期刊： 《The Lancet Infectious Diseases CN》2014年1期 卫生系统被低估的负担

在过去十年里，全球范围内的抗生素耐药升高的状况令人担忧[220]。健康的捐助者、制药公司、技术机构、政府[221]、患者和医师等因素对耐药的产生都有很大的影响。耐药病原菌的形成和播散主要是基于医院和社区的医疗活动[222]。

在卫生体系薄弱的LMICs，抗生素耐药对健康和经济的影响在很大程度上被低估，而且未得到彻底理解。至少三分之二的儿童死亡与感染相关，因此，儿童可能比青少年和成人更易感[223]。一些引起儿童常见的感染（例如新生儿败血症、脑膜炎、肺炎、痢疾和伤寒）的细菌耐药性的增加，导致临床预后变差，使经验性的抗生素治疗方案无效。

运用现有的知识使抗生素耐药成为国家卫生部门优先考虑的问题，并制定遏制耐药方案的实施[90]，这两方面都有很大挑战性。然而，这些策略必须在服务水平上成功整合、并扩大有效的干预措施，具备可持续的自我评价功能。在收集的证据的基础上，对方案和措施进行审查和修订[224]。常见病原菌的抗生素耐药 新生儿败血症

对孟加拉国、埃塞俄比亚、尼泊尔、坦桑尼亚、喀麦隆、加纳、印度、尼日利亚、巴基斯坦、也门、越南、菲律宾和埃及等国家的新生儿败血症的研究数据[40,225-235]，支持Waters[14]和Zaidi及其同事[236]所强调的病原菌和耐药的趋势。肠道细菌中（克雷伯杆菌和大肠杆菌）的耐药占很高的比例，是发展中国家新生儿败血症的主要原因，其主要对氨苄西林、庆大霉素、头孢曲松和环丙沙星耐药。部分LMICs的新生儿育婴室中，金黄色葡萄球菌耐甲氧西林的耐药率是17%~28%[40,216,237]。Lubell 和同事[238]也有相似报道。一些细菌如金黄色葡萄球菌和克雷伯杆菌几乎对所有普通的抗生素都不敏感。大多数临床医师认为，如果重症监护室如新生儿ICU中有90%或者更高病原菌对抗生素敏感，非重症监护室其敏感性是80%或者更高，这种情况是可以被接受的。虽然这种观点没有严谨的科学依据。肺炎和脑膜炎

肺炎链球菌是儿童社区获得性肺炎和细菌脑膜炎的主要病原菌。肺炎链球菌对大环内酯类药物，第三代先锋霉素药物及其氟喹诺酮药物的耐药性显著增加，虽然对青霉素不敏感的肺炎链球菌（penicillin non-susceptibility of S pneumonia，PNSP）似乎不影响抗生素治疗肺炎球菌肺炎患者的效果[239]，但在威胁生命的感染如脑膜炎的治疗方案的选择上，PNSP可能有很大的临床意义。PNSP的感染率从巴基斯坦的0%[240]到阿尔及利亚的44%[241]，阿莫西林耐药率从阿尔及利亚，摩洛哥和北非的20%到马耳他的46%[241,242]；北非头孢噻肟的耐药率为8%~17%不等[242,243]。大环内酯类抗生素耐药率在委内瑞拉是33%，在墨西哥是38%[244]。氟喹诺酮类药物耐药率在巴基斯坦是3%[240]，而在孟加拉国是24%[245]。在北非的一个队列中发现对阿莫西林和红霉素都耐药的比率达到30%[242]。腹泻的病原体

2010年，霍乱弧菌、沙门氏菌、志贺氏菌、大肠杆菌和弯曲杆菌引起的腹泻导致500 000多人死亡[246]。在大多数LMICs，霍乱仍然是一个首要的公共卫生问题。在南亚和非洲的一些国家已经有对推荐的抗生素（复方新诺明、氯霉素、磺胺类和萘啶酸）耐药的报道[247-251]。在大多数撒哈拉沙漠以南非洲国家和孟加拉国对复方新诺明和呋喃唑酮的耐药率在增加，然而对四环素的耐药率每年都有波动[252-254]。同时，对四环素、环丙沙星和阿奇霉素耐药和敏感性降低也有报道[248,255,256]。这些数据表明流行病学对治疗有很重要的指导意义。在LMICs，志贺氏菌是导致5岁以下儿童患杆状痢疾的主要病原菌，在发展中国家对氨苄西林、四环素、复方新诺明和氯霉素的耐药性比较普遍[257]。在非洲和亚洲，十年的时间里对环丙沙星（WHO推荐的治疗儿童杆状痢疾的抗生素）的耐药率从0.6%增长到30%[258]。二线抗生素，如第三代头孢、阿奇霉素出现耐药性的报告受到极大关注[259].在弯曲杆菌中也有对氟喹诺酮类和大环内酯类药物耐药性增加的报道。在孟加拉国环丙沙星的耐药率为65%~88%不等[260]；然而非洲国家环丙沙星的耐药率介于5%~38%之间[257,261]。抗生素在动物中的应用能引起弯曲杆菌对氟喹诺酮的耐药性[262]。血清型沙门伤寒菌的多重耐药（对氨苄西林、氯霉素和复方新诺明）和伤寒的严重程度及高致死率相关[261]。氟喹诺酮类、大环内酯类和头孢菌素类抗生素是治疗伤寒热的二线药物，价格昂贵。然而，在印度和巴基斯坦氟喹诺酮耐药率是增加的，分别为44%和58%；在刚果和柬埔寨其敏感性是下降的，分别为15%和80%[263-266]。在肯尼亚，超过77%的伤寒杆菌是多重耐药[267]，远远超过加纳报道的52%[268]和埃及报道的29%[263]。另外，在肯尼亚伤寒杆菌多重耐药和对萘定酸耐药及其对氟喹诺酮类敏感性下降的比例从2000年的1%上升到2008年的25%。

监测耐药趋势，监测抗生素的合理应用，制定标准治疗的临床指导原则能够减少对其他第三代头孢菌素类抗生素的耐药进程。

在撒哈拉以南非洲地区，非伤寒沙门氏菌是侵袭性细菌疾病的主要病原菌，在马拉维和肯尼亚大于2月龄婴儿中，非伤寒沙门氏菌是引起新生脑膜炎的第二位原因和细菌性脑膜炎的第三位原因[269,270]。一些报道的数据表明，在非洲伤寒沙门氏菌是主要的血清型[267,271]。非伤寒样沙门氏菌中普遍存在多重耐药和对氟喹诺酮的敏感性降低的现象，从而引起肯尼亚、马拉维[272-274]以及撒哈拉以南非洲的其他地区[275-277]的侵袭性细菌疾病。这种情况对治疗和管理疾病提出很大的挑战。一份研究数据表明，刚果民主共和国各省的多重耐药率为37%~80%不等[278]。从金沙萨分离鼠伤寒沙门氏菌也对阿奇霉素耐药。最近，印度头孢菌素耐药率已达到48%[279]。耐药在儿童疾病病原菌中的危险因素 抗生素滥用

与个人相关的因素如自我药疗、违规使用抗生素以及广告误导再加上其他因素如教育匮乏、医疗卫生条件、诊断设备落后都是耐药产生的原因。贫穷加剧了这些问题，因为患者不能获得清洁用水和卫生保障，从而使获得性感染的风险增加。生活在贫困地区的人们通常营养状况比较差，抵抗感染的能力也相对较差，并且由于经济问题而可能终止治疗[280]。与医务人员的相关的因素包括业务不熟练和诊断设施缺乏可能会导致所开的处方不合理，导致抗生素不合理使用[280]。

由于制药公司的经济效益的刺激过量使用抗生素的处方或者因为不能负担治疗费用而致抗生素剂量不足的处方都能导致抗生素耐药的恶性循环[280]。发展中国家抗生素滥用的另一个原因是各层次的医疗卫生人员和患者对耐药与健康的关系缺少了解[280]。

传染病死亡负担最重的地方是在南亚和撒哈拉以南非洲地区[232]。这些区域的国家也报道有很高的多重耐药率，其原因是由于资源匮乏、医院和社区环境缺少耐药控制措施以及医务人员和实验室人员培训不足[13]，还与经验性的选择使用抗生素和实验室诊断不正确有关[224]。抗生素的质量

经济落后的国家由于对医药产品缺少法规的约束，导致假冒伪劣抗生素流入市场。这些假冒伪劣抗生素的使用导致细菌耐药性的扩大，最终结果是购买更多更昂贵的抗菌药物来对付这些耐药菌[100]。这些国家的管理部门要制定恰当的监管措施来控制和杜绝假冒伪劣抗生素的销售和流通。抗生素管理不善和感染控制不力

抗生素管理不善不仅和耐药性相关，也和患者的不良预后有关[281,282]。除了需要实验室的基础设备以外，抗生素管理和感染控制需要一个由传染病医师、临床药师和医院管理人员组成的专家团队，而这些在经济落后的国家都是缺乏的。

而且，在LMICs[12]医院内感染控制监控系统不完善和固有的一些问题（例如过分拥挤、设备和有经验的人员缺乏）导致耐药菌引起医院感染的传播甚至暴发[13]。这个情况对发展中国家具有巨大的经济影响，除了增加发病率和死亡率外，还能导致治疗费用呈指数增加[12,283,284]。这些耐药菌成为耐药基因公共的储藏池，并通过不合格的饮用水和恶劣的卫生条件扩散到社区。家庭成员的住院史是家庭成员获得耐药感染的一个重要危险因素[284]。感染控制和抗生素应用是相互关联的，具体作用是很难分清的[285]。监控信息匮乏

监控信息对于提供耐药的趋势和耐药的强度是必须的。不幸的是，对于发展中国家来说，这样适时有效的信息是很难获取的[286,287]。这些数据滞后和缺乏的原因包括技术的限制，如数据收集和分析的基础设施缺乏，实验室基础设施差和政府对耐药和公共卫生（临床、财政和药物）重要性认识不足。基本的流行病数据的缺乏导致指导方针的延迟和影响次优方案的修订，并导致处方医师在无对照和无循证依据的基础上，仅凭经验不合理应用抗生素的恶性循环[287]。在信息资源匮乏的地方，当地的病原特异敏感数据的抗菌图谱对于选择最佳经验性抗生素至关重要[287]，但需要可靠的实验室和完善的信息系统的支持。领导和管理缺乏

没有适当的监管，政策制定者就不能深刻了解产生耐药的原因，也不能意识到公共卫生的重要性，并把其作为国家卫生工作的重点。因此，政策制定者将很难制定并实施可持续的、多学科和多层次的（药品、食品和农业、人力资源、财务和信息系统）科学实用性的政策[288-290]。LMICs卫生体制内的腐败尤为重要，导致用于卫生系统的资金比实际上更少，因此精细的财政预算特别重要。记录保存较差和人力资源管理不善进一步增加预算的不准确性。而且，由于透明度低和问责制度缺乏，最需要资金的这些国家可能不能吸引捐助者的捐助，从而错失加强卫生系统的机会[291]。防治耐药性

各个机构的协调行动，参与落实抗生素管理方案，监督投资方案的发展和运营，培训现有的或聘用必要的工作人员，并做好相关记录是防治抗生素耐药的有效策略[220,221]。在医疗卫生系统薄弱的国家，诸多困难如经费不足、基础设施和管理缺乏、人才短缺、没有感染控制政策或者有但执行不力以及监测记录不完善[292]等都需要改善和克服。

虽然感染控制措施主要是针对各个的医院和社区，但需要国家卫生部的指导和监测。2012年，印度的医疗协会把可实现的耐药控制路线图综合在一起，推动了政府对耐药的协调和支持[293]。因此，医务人员在耐药控制方面起着非常重要的作用，并给国家的耐药工作组以相关的技术支持。国家耐药工作组的职能除了制定国家的计划和目标，还包括寻求和维持全球工作伙伴，寻找潜在的融资机构，争取相关部门支持（农业部门、制药部门、信息部门和教育部门），通过监测数据的反馈使国家抗生素政策更加规范化，并通过宣传推动立法[87]。工作组通过当地和全球的专家交流制定有效的适合于各个国家的指导方针[220,294,295]。

LMICs的一些成功事例使人鼓舞。例如布基纳法索和加纳向全球的捐助者保证，通过法定步骤确保在管理公共资金方面的透明度以及实行问责制，以吸引外部投资加强本国卫生系统[296]。洪都拉斯和乍得已经对公共支出跟踪调查，以了解资源在卫生系统可能会被滥用的流动方式[297,298]。在墨西哥，2002年增加公共信息法透明度和认知度措施的成功实施[299]，为普通公民对人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）项目再分配资金的审计提供可能[300]。有些国家，如巴基斯坦在1996~2004年间[301]，耐药管理情况恶劣，需要深入的体制改革才有出路[295]。卫生系统适当的引入竞争机制，以保障资金在信息系统、实验室基础设施、以及人员培训等不同的领域中合理的配置。

国家耐药工作组的指导方针为抗生素耐药性信息数据库的发展提供了适当的指标信息（即科学、人口和系统数据）[302]。工作组必须通过与当地的微生物学家、传染病专家、临床医师以及信息技术专家进行沟通，对耐药病原菌的实验报告进行标准化。Fraser及其同事[303]报道：电子医疗系统作为试点项目在海地、马拉维和秘鲁成功实施。这种模式可作为一个体制健全项目来开展，一部分承诺来自各国政府和外部资金竞标这两方面。工作组需要为全国各地的医院提供软件程序，使医院和社区的病原体能够被识别，耐药菌株能够在地区、省或国家的层面上被追踪[87]。

工作组的财政经费要和每年预算相配套。全球专家、当地立法者、财务专家、流行病学家、公共和私营部门代表可以作为股东，以确保资源更好的利用。在全球疫苗和接种联盟（Global Alliance forVaccines and Immunisation，GAVI）的支持下，卡介苗、白喉、百日咳、流感嗜血杆菌b、肺炎球菌和麻风疫苗的接种在大多数发展中国家都得到有效普及。这些措施能通过减少感染疾病发生和抗生素应用减少抗生素耐药[304,305]。在没有GAVI支持的国家，国家和私人合作的模式可能是一个比较好的弥补疫苗接种缺失的方法[306]。针对耐药株的疫苗，虽然不成熟，也被建议作为一种改善耐药株与药物敏感株在人口中的比例的方法[307]。

全面使用抗生素能使有用的诊断信息减少[52]。呼吸道感染的即时检测试验证实，在儿童存在抗生素滥用的情况，从儿童抗生素滥用着手，可能是改善滥用抗生素的重要一步[135]。

推荐对从事卫生保健的相关人员，如社区的处方医师、药剂师和医院内感染控制和治疗委员会的成员进行教育和培训[224]。在秘鲁直接对患者进行教育也能提高抗生素应用的合理性和减少不合理用药的情况[224]。应该逐步开展各级卫生系统多层次的培训，并提供必要的资源（例如印刷指南、数据系统和报告协议）。

在全国范围的新生儿和儿童治疗方案的综合管理[308]，最佳的疫苗接种覆盖率[305]、加大对医师和患者抗生素合理应用的教育宣传[92]、快速诊断试剂的销售和储备[309]、制定抗生素的使用标准门诊治疗指南是在初级卫生保健部门控制耐药的重要一步。

二级和三级水平的感染控制委员会应该实施WHO的建议，通过竞争选择参与的机构和团队，应用国家耐药工作组发明的有效软件在初级、二级和三级水平收集、分析数据，并公布结果。例如，在越南尽管抗生素耐药控制有法律支持，但是在越南耐药项目（公私合营）的技术支持下，抗生素耐药在服务层面上比单纯的在国家工作组支持下做得更好[87]。

关键词：TLID_I 2014年1月 论著 呼吸综合征冠状病毒感染