实施GMP与制药设备的发展_gmp与制药设备

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实施GMP与制药设备的发展

一、GMP概述

（一）GMP的由来

《药品生产质量管理规范》（GMP）是国际通用的药品生产质量管理标准。GMP是在药品生产全过程中，用以确保药品的生产保持一致性，符合质量标准，使用于其使用目的，而进行的生产和质量控制，并符合销售要求的优良的质量管理制度。GMP所制定的条款主要是针对消灭任何药品生产中的隐患，这种隐患是无法靠对成品检验完全预防的。这里指的隐患基本上有两个方面：即生产过程中的交叉污染和混药差错。

1969年，世界卫生组织（WHO）在第22届世界卫生大会的决议中要求所有的会员国执行世界卫生组织理事长报告中所提出的GMP。WHO设置GMP专家委员会研究各会员国对GMP提出的意见，并草拟GMP的修正本，于1974年分布至全体会员国，最后于1975年11月正式发布了GMP文本。1992年，WHO对此版本又进行了修改，并正式发布了WHO GMP（1992年版）。现在世界上已有100多个国家的制药行业已实施或正在实施GMP。

我国经济建设实行改革开放以后，医药行业从1980年开始推行GMP工作。

1985年7月1日起开始实施的《中华人民共和国药品管理法》中，第九条规定：药品生产企业必须按照国务院卫生行政部门制定的《药品生产质量管理规范》的要求，制定和执行保证药品质量的规章制度和卫生要求。1988年根据《药品管理法》规定，卫生部颁布了《药品生产质量管理规范》。1992年，卫生部对原规范修改后，重新颁布了《药品生产质量管理规范》（1992年修订）。

1988年，国家机构编制委员会批准的《国家医药管理局“三方定案”》 中，对国家医药管理局在实施GMP工作方面的职责是：“建立健全产品质量管理、检验体系，组织药品生产质量管理规范的实施、检查；按照《药品管理法》组织对于开办药品生产、经营企业进行审查。” 1989年，国务院批准中华人民共和国药品管理法实施办法》中，第二十六条对实施《药品生产质量管理规范》作了以下规定：“国家推行《药品生产质量管理规范》。国务院卫生行政部门制定《药品生产质量管理规范》并监督执行；药品生产经营主管部门可以根据药品生产质量管理规范》的要求，制定实施规划，指导《药品生产质量管理规范的逐步实施》”。

1998年国务院机构改革方案中决定成立国家药品监督管理局，直属国务院。国务院决定将原分散在其它部门的有关药品监督管理的职能，全部纳入国家药品监督管理局。

1999年3月18日国家药品监督管理局局务会审议通过了《药品生产质量管理规范（1998年 1 修订）》，并于1999年6月18日以局令第9号发布。同时，国家药品监督管理局于1999年6月19日以国药管安[1999]168号文印发了《药品生产质量管理规范》（1998年修订）附录的通知。GMP（1998年修订）和附录自1999年8月1日起执行。

（二）GMP的内容

我国GMP（1998年修订）内容共有十四章88条，另有附录7个部分142条。

WHO GMP（1992年版）内容共有三个部分十八章。根据WHO GMP中第二章GMP要求的主要内容有：

1.所有的工艺过程都一清二楚，根据经验进行有不紊的检查，说明生产厂有能力前后一致地生产符合选题要求的药品并符合规格标准。

2.生产工艺的关键工序和工艺的重大改变都能得到验证。3.所有的必要设施都能提供，包括：

（1）资历合格并受过培训的人员；

（2）具有足够的厂房和空间；

（3）合适的设备有维修设施；

（4）合格的物料、容器和标签；

（5）经批准的程序和指令；

（6）合适的贮存和运输设备；

（7）在生产管理人员负责的情况下，有足够的工作人员、实验室和设备，可以在生产过程中对生产加以控制。

4.指令和程序应用清楚明了而不是模棱两可的语言写成，是专门使用于所提供的设施的。5.操作人员经过培训，能正确地按程序操作。

6.生产要有记录（手写和/或记录仪）以示根据规定程序和指令要求的所有步骤都已采用、产品的数量和质量都是预期的；出现的任何重大偏差都应完全记录下来并进行调查。

7.有关生产（包括销售）记录，都应记录在案，以便对每一批产品的历史都有案可查。记录应全面、查阅方便。

8.产品应妥为储存、销售，把影响产品质量的危险降到最低限度。9.建立一套完整的体制，可从销售和供货，由回任何一批产品。

10.分析上市产品的用户投诉；调查质量缺陷的原因；提出改进缺陷的措施的防止再发生缺陷的预防措 2 施。

二、GMP对制药设备的要求

（一）WHO GMP中第十二章设备，其具体内容有：

1.原则设备安装的地点、设计、结构、改造以及维护保养都应适合药品生产的要求。其布局和设计均应使产生差错的危险性减少到最低程度，并便于有效地清洗和维护保养，以避免交叉污染、灰尘和污垢的积聚，以及影响产品质量。2.设备安装应把差错或污染的危险减少到最低程度。

3.固定的管线应用标签明确标出其内含物，可能的话，出应标出流向。

4.所有的供应管线和装置均应明确标出，对于危险气体和液体不可更换的接头或连接器规定，更应倍加注意。

5.用于生产和控制操作的天平和其它测量设备尖应有适当的范围和精确度，这些衡量设备应定期校正。

6.生产设备的设计、安放的位置和维护保养应符合其使用目的。7.设计生产设备时应考虑在定期清洗时方便彻底。

8.质量控制实验室的设备的仪器应适用于所采用的测试程序。9.选择洗涤、清洗设备时，应考虑不会造成污染源。

10.生产设备不应对产品带来任何危险。与产品相接触的产品设备部件不应产生化学反应、加成作用或吸收作用，以免影响产品的质量和防止任何危险性。

11.不合格的设备，如可能，应从生产区和质量控制区内搬出去，或者至少贴上醒目的不合格标志。

（二）我国GMP中第四章设备，其具内容有：

1.设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易

2.与药品直接接触的设备表面应光洁、平静、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷剂等不得对药品或容器造成污染。3.与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。

4.纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。3 注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的水性除菌滤器。注射用水的储存可采有80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。5.用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，6.生不设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。7.生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。

三、我国实施GMP的简况

（一）实施GMP工作的回顾

1980年国家医药管理局根据当时获得的有关国外GMP资料，由中国医药工业公司着手制定我国的GMP，于1982年制定了《药品生产管理规范》（试行稿），并开始在制药企业进行试点工作。

1984年，中国医药工业公司等有关单位对《药品生产管理规范》进行修改，经国家医药管理局审查后，于1984年10月根据试行情况，正式发出通知，要求医药工业企业认真推行。

1991年，国家医药管理局结合“七五”期间医药行业推行GMP工作的实践，组织制定的医药行业十年规划和第八个五年计划纲要中，对推行GMP工作提出了要求。

回顾十几年来，医药行业从通过学习、宣传、培训、试点和推行GMP工作，到有计划和分步骤、分剂型的组织实施GMP工作，对医药工业企业的生产和质量管理水平的提高起到了很好的作用，也取得一一的成效。据不完全统计，医药行业“七五”期间用于GMP改造费用约21亿元，“八五”期间用于GMP改造的费用增加到60多亿元；医药工业中有50多个产品通过了美国FDA检查，有300多个企业（含车间）获得药品GMP认证或GMP达标证书。上述成绩的取得实属不易，但从已认证或达标的企业数量与全国医药工业企业的数量相比为数甚少，与医药经济发展需要和保证用药安全有效的要求都不相适应，实施GMP工作的任务还很艰巨，十几年来，医药行业实施GMP工作为什么这么艰难，分析原因主要有： 1.实施GMP的资金问题

企业实施GMP需要进行技术改造，需要投入大量的资金，但由于各种因素，近年来企业的经济效益低，资金缺乏。同时，实施GMP的优惠政策又难以落实，也影响GMP改造的资金投入。2.实施GMP工作的管理体制问题

多年来，由于我国药品监督管理工作存在着多头、分散的管理体制，也造成实施GMP工作体制不顺，产生了药品GMP认证和GMP达标工作两条线，企业感到难以适应，也影响了实施GMP工作的深入发展。GMP标准问题

1993年卫生部颁布的GMP（1992年修订）中有一些条款和内容，脱离了医药工业企业的生产和质量管理实际情况，企业感到难以实施。人员素质问题

（1）生产企业应拥有数量足够、素质合格、具有实践经验的工作人员承担生产企业生产和质量管理的全部任务和责任。这是GMP中对生产企业人员素质的要求。但是，我们企业在这方面重视不够，缺乏一批熟悉GMP原则的高级管理人员，目前部分企业生产和质量管理水平较低，从最近国家药品监督管理局公布的对药品监督抽查结果通报中分析企业发生药品质量不合格的原因，主要还是管理人员和生产操作人员的素质问题，而不是生产条件差的问题。

（2）实施GMP还需要一批训练有素的GMP检查员队伍，GMP检查员应具有一定管理能力和工作实践经验，能对企业实施GMP情况作出公正、客观、准确的检查和评价。目前具备上述条件的GMP检查员为数还不多，由于GMP检查员水平的差异，可能出现在同样的条件下对同一检查活动，而得出不同的结论，使企业的整改感到困难。

（二）实施GMP工作的新进展

1998中存在的问题，提出了相应的对策和措施，主要有： 1.理顺实施GMP 通知中指出：“实施GMP工作由国家药品监督管理局统一组织。国家药品监督管理局拟定、修订GMP规范，制定实施GMP工作规划以及实施GMP的有关规定。实施GMP工作将与《药品生产企业许可证》换发及年检工作相结合，并分步骤、分品种、分剂型组织实施。”通知中还提出：“在3至5年内，血液制品、粉针剂、大容量注射剂、基因工程产品和小容量注射剂等剂型、产品的生产要达到GMP要求，并通过GMP认证。” 2.理顺GMP 1999年4月国家药品监督管理局以国药管安[1999]105号文印发《药品GMP认证管理办法》和《药品GMP认证工作程序》中对有关药品GMP认证工作作了明确的规定：“药品GMP认证是国家对药品生产企业监督检查的一种手段，是药品生产企业（车间）实施GMP情况的检查认可过程。国家药品监督局负责全国药品GMP认证工作；负责对药品GMP检查员的培训、考核和聘任；负责国际药品贸易中药品GMP互认工作。国家药品监督管理局药品认证管理中心承办药品GMP认证的具体工作。省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本辖区药品生产企业GMP认证的资料初审及日常监督管理工作。”同时还规定：“申请单位须向所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送《药品GMP认证申请书》，并按《药品 5 GMP认证管理办法》的规定同时报送有关资料。经初审后，报送国家药品监督局安全监管司。认证申请资料经局安全监管局受理、形式审查后，转交认证中心。局认证中心负责对申请资料技术审查和组织现场检查，检查结果报告送局安全监管司，局安全监管司对检查报告审核后报局领导审批，审批合格的发给《药品GMP证书》，并予以公告。3.组织修订GMP 通知中对修订GMP提出了要求：“结合中国的国情，实事求是制定、修订药品GMP，逐步与国际先进标准水平接轨。”根据这个要求，国家药品监督管理局组成了修改GMP领导小组，在修改过程中还充分考虑了以下几个方面：在原GMP（1992年修订）的基础上，对不合格的条款和内容作了调整；增加了GMP软件方面的内容和要求；适当吸收国际先进标准的内容和要求；为了便于实施，对不同类别药品的生产和质量管理特殊要求，还制定了相关的GMP附录等内容。4.加强GMP 国家药品监督管理局印发的《药品GMP认证管理办法》和《药品GMP认证工作程序》中对GMP检查员提出了要求：“国家药品监督管理局负责对药品GMP检查员的培训、考试和聘任。现场检查组由国家药品监督管理局药品GMP检查员组成，现场检查实行组长负责制。检查组成员一般不超过3人，检查员应回避本辖区药品GMP认证的检查工作。” 5.制定了强化实施GMP工作的政策和措施

国家药品监督管理局成立后，为强化加快实施GMP工作，已出台了一系列政策和措施，主要有：（1）实施GMP 1999年4月22日国家药品监督管理局发布的《新药保护和技术转让的规定》中的第十七条规定：接受新药技术转让的生产企业必须取得《药品生产企业许可证》和《药品GMP证书》。在《仿制药品审批办法》中第三条规定：申请仿制药品的企业必须是取得《药品生产企业许可证》、《药品GMP认证的企业，在药品定价及税收、投资政策方面给予相应优惠政策，在药品招标采购中优先选择。6.加快了实施GMP工作步伐，取得阶段性的成果

国家药品监督管理局成立后，加大了实施GMP工作力度，在各级药品监督管理部门和生产企业的共同努力下，实施GMP工作已取得可喜的成效。据不完全统计，到2001年2月已公告的GMP个。(三)实施GMP工作的新形势

国家药品监督管理局安全监管司在2001年全国药品安全监管工作会议上对实施GMP工作提出了“十五”期间我； 全面实施GMP认证的规划和时限的要求。1.全面实施GMP认证的目标

我国药品全面实施GMP认证规划是按剂型类别、分阶段限期达到GMP标准。所有剂型类别的药品生产单位在2005年底前都要取得：药品GMP证书，否则依法取消该剂型的生产资格。2.全面实施GMP 据“十五”期间我国全面实施GMP认证的规划中提出的不同剂型实施年限，具体划分为：（1）2002年底以前GMP认证的有：小容量注射剂、疫苗类药品；

（2）2003年底以前GMP认证的有：眼用制剂、腔道用制剂、深度创伤外用制剂和口服液体制剂，无菌原料药；

（3）2004年底以前GMP认证的有：含乙醇中药液体制剂和半固体制剂；

（4）2005年底以前GMP认证的有：口服固体制剂、非创伤面外用制剂和其它制剂，非无菌原料药；（5）中成药生产的中药前处理工序，与其后续制剂剂型同期完成GMP认证工作。基因工程技术药品等类别，按相应剂型规定期限完成GMP认证工作。3.全面实施GMP认证的有利因素

(1)2001年2月28日公布的修订后的《中华人民共和国药品管理法》第九条规定：药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依照本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的确良，发给认证证书。

四、我国全面实施GMP认证规划对制药设备行业发展的影响

我国“十五”期间将要全面实施GMP认证规划，并提出按剂型类别，分阶段完成GMP认证的年限，达不到GMP要求的药品生产企业将面临停产或转产。根据上述要求，药品生产企业都要积极投入GMP技术改造，增加符合GMP要求的生产设备，这对制药设备生产企业的发展是个很好的商机，但也是一种挑战。制药设备生产企业如何迎接这个挑战，我提出以下几点建议。(一)要加强对制药设备的研究和开发

“九五”期间，我国制药设备发展很快，产量和品种增加，产品质量也有了提高，与过去比，制药设备的总体水平是上了一个台阶，但与国外先进产品比较还有较大的差距，还满足不了药品生产企业的需要。为此，制药设备生产企业加快新设备的研究和开发工作应摆在首位，在研究开发中还应做到： 1.要理解GMP的要求。如防尘、除尘、易清洗、少残留、耐腐蚀等。2.要了解药品生产企业的需求，做到用户满意。3.要吸收国外先进技术，不断更新换代。

（二）要加快建立健全制药设备生产企业的质量管理体系

我国制药设备生产企业多为中、小型企业，生产品种专业性强，产品竞争激烈，如何才能在市场竞争中取胜，首先就要强化企业质量管理，以优异产品来树立企业信誉。最近国家质量技术监督局批准发布了GB/T19000：2000-ISO19000：2000族国家标准。2000版ISO9000族国际标准已于2000年12月15日由国际标准化组织（ISO）正式发布。新的国家标准中对质量管理提出八项原则，其内容是： 1.以顾客为关注焦点

组织依存于其顾客，因此，组织应理解顾客当前的和未来的需求，满足顾客要求并争取超越顾客期望。2.领导作用

领导者将本组织的宗旨、方向和内部环境统一起来，并创造使员工能够充分参与实现组织目标的环境。3.全员参与

各级人员是组织之本，只有他们的充分参与，才能使他们的才干为组织带来最大的收益。4.过程方法

将相关的资源和活动作为过程进行管理，可以更高效地得到期望的结果。5.管理的系统方法

针对设定的目标，识别、理解并管理一个由相互关联的过程所组成的体系，有助于提高组织的有效性和效率。6.持续改进

持续改进是组织的一个永恒的目标。7.基于事实的决策方法

对数据和信息的逻辑分析或直觉判断是有效决策的基础。8.互利的供方关系

通过互利的关系，增强组织及其供方创造价值的能力。

当前的国际和国内采用ISO9000族标准进行质量管理的企业很多，并保持了快速增长的势头。据不完全统计，全球150个国家颁发9000认证证书约34万多张，我国颁发9000认证证书约2万5千多张，每年净增证书的增长率均在20%以上。为此，有条件的制药设备生产企业应积极采用GB/T19000：2000-ISO9000：2000族国家标准，建立与国际接轨的质量管理体系。

（三）要坚持以顾客为关注焦点，做好产品售后服务工作

1.GB/T19001-2000质量管理体系标准中对以顾客为关注焦点一节要求：企业最高管理者应以增强顾客满意为目的，确保顾客的要求得到确定并予以满足。2.质量管理体系标准中过程为基础的质量管理体系模式。3.产品售后服务工作，满足用户要求

制药设备主要是销药品生产企业使用的，产品质量的优劣应由用户来评价。为此，制药设备生产企业要做到了解用户的要求，分析作用用户的要求，最后要满足用户的要求，这样才能使企业得到发展。