第2部分：走出绝境_走出绝境的秘诀答案
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抗生素耐药——第二部分：走出绝境
2014-05-06 23:13点击：54发表评论
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作者：Heiman F L Wertheim, Nithima Sumpradit, Erika Vlieghe, 期刊： 《The Lancet Infectious Diseases CN》2014年1期 我们如何在此结束？
对耐药性的特性和风险的认识不足助长了目前的流行趋势。此外，很少针对耐药性所造成的负担进行过研究，以说服政策制定者尽快采取措施来控制这一趋势。自青霉素时代开始，抗生素已被认为是灵丹妙药，人们在处方该药时并未担心其会引起伤害，尽管目前已经出现了一些早期预警，如抗生素耐药性和副作用[70,71]。抗生素的使用已经以合法和非法的形式蔓延到许多非医学领域，并且不受管制。抗生素耐药性是一个复杂的医学问题。抗生素不同于其他所有药物，其使用范围远远超出个体患者。更令人担忧的是，越来越多的证据显示重症但未出现感染的患者使用抗生素实际上会增加其死亡率[72]。
市场上、商店和药店的抗生素运输和销售很大程度上是不受管制的，而且不需要医生处方，甚至相关人员都未接受过医药培训[61]。网络和市场上关于免费或廉价抗生素的噱头使得以上过程更加容易。来自制药公司的选择性信息和物质刺激影响着富裕地区的医师，导致其处方行为受到一些影响；但是，随着新的市场渠道不断涌现，资源匮乏地区将会受到更多的影响，因这些地区往往没有其他的信息和培训来源。例如，在刚果民主共和国的基桑加尼，处方人员认为制药公司是抗生素信息的首要来源[73]，在发展中国家，抗生素的生产和使用正以不受控制的方式持续增加[74]。
在农业、水产养殖业和集中化养殖业等非医疗领域，很多国家均大量使用抗生素，其使用量可达到人类抗生素使用量的4倍[75]。很少区分人类和动物中使用的抗生素种类。继续前行
国家方案和承诺已实施全面国家战略的国家在控制耐药性方面是最为成功的[76-79]。这些策略包括但不仅限于：为全民提供良好的医疗保健基础设施和医疗保险；限制药品广告；抗生素使用监测和检测人类和动物中的抗生素耐药性；在人类和动物中谨慎使用抗生素的政策；标准化的感染控制政策和充足的人员配备；在医院和其他卫生保健机构中实施抗生素监管制度；耐药菌感染患者的隔离和消毒[76]。需要特别提出的是，一些欧洲国家已经纷纷出台了这些策略。此外，一些出现抗生素耐药性病例的国家已经发现了成功的有针对性的全国性方法，如英国对MRSA和难辨梭状芽胞杆菌的控制[77]；以色列采取全国性的政策来控制KPC[78]；美国已实施多项措施[79]。然而，这些方案的实施需要一定的时间和耐心，需要有远见的政府提供足够的资金支持。基于不同情境和优先路线图的渐进办法可能对大部分地区而言是最佳的前进方式。资源匮乏的国家取得的进步较少，尽管中国和印度最近已经采取了重要措施。印度一个专业协会的会议上发布了钦奈宣言[80]，中国政府已制定了限制抗生素使用的相关政策，包括启动针对抗生素耐药性的活动、分层使用抗生素以及加强限制抗生素处方[81]。基于一些低收入和中等收入国家的经验，抗生素耐药性全球合作企业（RamananLaxminarayan，Personal Communication）正在基于一些LMICs的经验来开发针对国家特别工作小组逐步发展活动的建议。在医院中合理使用抗生素
提高抗生素合理使用的一系列活动和政策也被称为抗生素监管工作。抗生素使用政策的基本要素包括：稳定使用和限制使用的抗生素清单，标准的治疗指南，处方的审计和反馈，细菌耐药性和抗生素使用的监控以及不同层次教育活动的开展[82]。抗生素监管工作通常在资源丰富国家的医院内开展得较好，但应将其扩大到国家层面的初级卫生保健工作中。改善患者的预后，遏制抗生素耐药性以及增加医疗保健的成本效益同时也是抗生素监管工作的目标。抗生素监管是所有卫生保健机构都需要完成的工作，并且应将其作为对各个机构进行资格认证的条件之一。
有效的监管工作可使抗生素使用减少20%~40%，并减少医疗保健相关感染（难辨梭状芽胞杆菌、MRSA及其他）的发病率，缩短住院时间以及减少细菌耐药的发病率[83,84]。理想情况下，监管工作小组应包括一位传染病医师、一位接受过传染病培训的（临床）药剂师、一位临床微生物学家、信息系统专家、感染控制专家和一位医院流行病学家，但这些专家可能并不容易同时找到[85]。
在全球范围内的很多地区均存在实施有效和可持续方案的障碍。资源丰富和资源匮乏的国家中实施监管工作的瓶颈往往惊人的相似，主要都是由于没有足够的领导、承诺和资金。标准的治疗指南对于控制抗生素的使用必不可少，但如果没有定期对其进行更新或很好地执行，则可能会适得其反。特别是在LMICs，如果存在国家指南，那么其往往是过时的或不是为真正的处方人员制定的，这些真正的处方人员反过来可能会使用过时的教科书、国际通用但不适用于本地区的指南，或仅仅是延续其老师的习惯[86]。需要从国家层面进行集中努力，将标准治疗指南修订的更加清晰、简易、适时、基于循证证据、与当地相关且文件容易获得。最近在越南启动了一个国家项目，其目标之一就是为一些重要的感染性疾病综合征制定更新的指南[87]。针对特殊的感染制定耐药限度，从而开始合理的转入经验性应用替代抗生素，将是一个巨大的挑战[88]。
在社区合理使用抗生素社区中抗生素合理使用或抗生素监管计划的设置应覆盖面广，如流动医疗护理设施、药店、药品供应商网点、家庭和农业领域。这些环境中均记载有抗生素过度使用和不合理使用的情况，无论是由供应还是需求驱动[89]。在供应方面，医师往往是其他卫生专业人员和从处方中学习如何使用抗生素的患者效仿的榜样[2]。除了医疗培训，医师会受到同行以及患者需求的影响，因此其可能会发现很难遵循治疗指南[90]。应消除这些影响指南依从性的障碍或使之最小化，并需同时提供提高指南依从性的替代行动方案[91]。例如，对于病毒或自限性感染患者的非抗生素治疗选择实例是给予中药处方，而不是抗生素[92]，以及采用推迟处方的方法，并向患者详细说明应何时使用抗生素[93]。
为了鼓励遵循指南，应重新定义不合理使用抗生素的后果，使其与处方人员及其所在机构的自身利益相关。激励措施包括绩效政策[92]，对个体处方人员的抗生素处方率进行审计并反馈[94]及公开披露各医疗保健机构或地区的抗生素处方率[95]。如因实施了服务薪酬计划[96]或药物促销激励政策[97]，使得抗生素处方成为个体医生或该机构的收入来源时，将会面临大的挑战。在这种情况下，联合审计、反馈和公开披露措施似乎是有用的。然而，在许多资源匮乏的国家，药房往往归医师所有，因此，与根据处方进行奖励的措施相比，处方昂贵抗生素的财政激励程度更高。在这些国家，需要将处方和配药的工作分离。
在需求方面，消费者无需处方自行购买服用抗生素是常见的现象，尤其在欧洲东部和南部、非洲、南美洲和亚洲[61]。消费者对抗生素持积极态度，但矛盾的是，他们缺乏对这些药物和疾病知识的了解[98]。无需处方就能获得抗生素主要是由于缺乏处方监管、执法不力、贫困驱使下的行为、文化和规范[99,100]，是一个重要的促进因素。患者对于抗生素使用的依从性欠佳，包括往往服用上一次治疗期间剩余的抗生素以及将自己未服用完的抗生素分给其他人服用，这些现象在发达国家和发展中国家均比较常见[101]。提高卫生保健筹资可能会对全疗程服用抗生素产生积极影响。
理想的情况是，消费者应获得关于抗生素和感染性疾病的准确信息，而不是在没有处方的情况下就获得抗生素。包括智利[102]在内的许多国家已经禁止在柜台销售非处方抗生素。有些国家开展了全国性的运动（例如，美国疾病预防控制中心组织的“Get Smart”活动，或欧盟开展抗生素宣传日活动），以期提高消费者和处方人员的耐药性知识，减少抗生素的使用[103]。
对于卫生服务系统不完善的国家，处方监管可能阻碍抗生素的使用。虽然监管对于保护抗生素的获取途径很重要，但是这一过程需要政府的承诺和卫生系统的改善，这在很多国家都不大可能。因此，需要根据当地的情况来调整抗生素监管方案，例如，采用远程医疗系统来辅助治疗决策的制定和转诊过程[104]，以及辅助社区药剂师更好地进行抗生素分配。尚需要开展更多的研究来明确如何平衡具体干预措施的效果，使其能够促进个体健康而又不增加耐药性人群。在资源匮乏的国家，促使药品供应商能够合理使用抗生素的监管方案似乎很有前景，但还需开展进一步的研究[105]。教育和改变社会规范
当不合理使用抗生素在公众和卫生专业人员中反复发生时，其便成为规范。要打破这种格局，抗生素监管方案不仅要着眼于抗生素的适当应用，同时也要确保这种行为改变的持续性，并重新定位社会规范[92,106]。泰国（LMIC）实施的“抗生素合理使用方案”[92]就符合以上要求。要推广和维持良好的处方行为仍然存在瓶颈，特别是关于社会规范。解决方案是应集中采取多方面和多层次的干预措施，这些干预措施基本定义了当地的障碍和信仰，不同文化背景、不同国家和地区之间都有很大差异。
针对所有卫生保健工作者、实验室工作人员、兽医以及公众提供关于合理使用抗生素和抗生素耐药性的教育都是必不可少的，近期已有研究者对这方面的教育方案进行了回顾[107]。虽然仅提供教育并非是一种足够有效的干预措施，但是通过教育可以传播必要的知识，从而有助于卫生保健工作者理解和支持耐药性控制方案；应在医学生的课程中尽早开展这方面的教育[107]。在获取医学文献受限的地区，应对本科生和研究生提供最新的教育，这一点很重要。
为政策制定者提供抗生素耐药性及其对公众健康影响的明确信息，对于把这些复杂问题明了化至关重要；如耐药性指数的举措可能有助于实现这一目标[108]。对广大公众的教育和宣传活动可能有助于使其理解和支持处方者来共同规范抗生素的使用[109]。虽然很难界定和衡量硬性终点指标，但是这些活动似乎可有助于促进人们更加谨慎地使用抗生素。教育应量身定制，并尽早开始，以便可以塑造人们的行为，而不是去改变其已有的行为。感染的控制
当然，预防感染要优于治疗感染。从耐药性角度来看，预防感染可以减少抗生素的使用和耐药性细菌的传播，然而，预防并非是控制耐药性的主要策略，因为仍需要控制抗生素的使用。但是在社区层面，提高环境卫生、获得清洁的水、减少贫困以及进行疫苗接种，将对感染性疾病的发病率及耐药基因和多药耐药微生物的定植和转移产生巨大影响.在医院层面预防医疗保健相关感染（往往是多重耐药性）非常必要，但也具有挑战性。除了手部卫生，其重要性无论怎么强调都不为过，医疗保健相关感染频率（各卫生保健机构之间的公开比较）的基准对减少感染人数也是有用的。观察可促使人们更加仔细；大部分感染控制策略均是围绕MRSA、耐万古霉素的肠球菌、艰难梭菌、导管相关血液感染、导管相关尿路感染和呼吸性肺炎而制定的。随着耐多种药物的革兰氏阴性杆菌和抗生素耐药基因转移时代的到来，需要对感染控制措施进行重新评估和改进。此外，落实基本卫生程序的文化障碍可能是一个普遍问题，需要开展更多的研究。诊断的作用
人们正在努力改善微生物实验室。检测速度和实验室自动化是近年来发展的重点。为尽可能缩短检测时间，已经开发出多种方法[例如，基于聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）的检测，各种快速检测和基质辅助激光解析电离飞行时间（matrix-aisted laser desorption/ionization timeof-flight，MALDI-TOF）质谱分析）]。这些检测方法一般是作为传统培养方法的补充用于检测致病病原体，因为其只能检测到该试验方法中所针对的病原体[110,111]。减少抗生素的使用或缩小抗生素的应用谱均是值得提倡的方法。即使这些方法不会使临床结果产生直接获益，但是其可减少抗生素压力，进而有助于减缓耐药性的出现以及蔓延[112-114]。
除了用于对患者的直接护理外，诊断性微生物检测结果也被用来报告给当地、地区和国家的监测系统。英国自2001年实施强制性MRSA监测以来，目前英国的医院中MRSA菌血症已显著减少[115]，这是一个很成功的例子。通过细菌耐药性的监测可以获取一些重要信息，从而可促进和指导抗生素监管活动。由于在资源匮乏地区缺乏有质量保证的微生物学实验室以及几十年来未优先考虑持续进行细菌监测，导致全球耐药性地图上出现大片的空白地区，特别是撒哈拉以南的非洲和亚洲农村地区[116]。这些区域中大部分地区均迫切需要提供有质量保证的微生物学基础服务和开展常规的细菌耐药性监测。高收入地区（如欧洲[117]）的积极经验，以及其易于理解、互动和每年更新的数据，均可以启发其他地区的政策制定者。在死亡登记中加入抗生素耐药性信息可能有助于提高政策制定者对抗生素耐药性的认识，从而将其列入优先议程。
人类以外的抗生素使用情况
我们需要在医院外采用更大胆的干预措施，并转向生态抗生素的监管。干预措施应着眼于控制非人类来源（如农业和制药企业产生的废水）的抗生素、耐药性细菌以及耐药性基因。应将抗生素耐药性问题作为“一个健康运动”的一部分。应在全球范围内禁止使用抗生素作为生长促进剂，目前欧盟已经采取了禁止措施。在丹麦，禁止畜牧业中使用生长促进剂可使得动物中抗生素的净使用减少，同时未增加或仅轻微增加了生产成本，且未增加人畜共患感染性疾病的发生率[118]。令人担忧的是，迫不得已而使用的药物，如多粘菌素已被广泛应用于农业领域[119]。欧盟最近已采取了一些措施来试图限制该药在农业中的使用。
环境是耐药性扩散的关键。例如，废水处理设施可作为关于耐药性基因水平转移的研究热点（图3）[120]。采取策略以减少耐药性基因通过这种模式的转移很有必要，包括中和废水和环境中的抗生素。最近的一项研究结果显示[121]，将饮用水进行加氯消毒实际上会集中一些抗生素耐药性基因。今后的研究工作重点需要放在如何减少和抵消人类合成研究
研究工作的重点必须集中在干预策略和解决
方案上，而不是关于世界末日的报道。近年来，MRSA和耐万古霉素肠球菌主导着耐药性进程，但是目前，多重耐药的革兰氏阴性菌则备受关注。然而，调查结果（最近的Cochrane 报告[122]和其他地方均有相关总结）显示，社区和医院中的抗生素监管干预方案可以充分调控处方行为，从而减少一些地区中多种生物的耐药性。所有医院均可基于抗生素消费和耐药率电子数据库开展时间序列分析。这种方法允许针对个体情况实施干预措施，同时允许对耐药率进行预测，并且这些信息可用来制定当地的治疗指南。的抗生素压力，以及如何控制热点环境中的耐药性基因库。
除了抗生素，一些新型的治疗策略也正在研究当中，包括阻断质粒复制[123]或耐药性机制的方法，如外排泵抑制剂[124]。此外，正在研究当中的噬菌体治疗（最早应用于20世纪20年代，之后在苏联时代）也是另外一种潜在的治疗策略，但对于这类药物的监管要求尚具有挑战性[125]，并且可能不能将其用在有危及生命的感染的患者。保护未来
鉴于目前的抗生素耐药性形势，有哪些干预措施是足够有效的？建议的干预措施并非是选择性实施的，而是确保合理使用抗生素和患者获得最佳预后的基本要求。在所有不同的政策层面, 除了需要足够的技术能力外，还需要开明的国家和全球领导力。全面的国家和国际方案也是必需的，就像欧盟所采取的方案[126]，并且这些方案需具备与针对其他重要健康问题（如艾滋病、肺结核和疟疾）的方案相似的可见度及效果。此外，这些国际方案还需要考虑其与卫生保健机构的相互作用、质量保证和融资以及专业教育。科学界需要阐明耐药性进化的原因、规模和速度。应将抗生素耐药性列入全球政治日程当中，而不仅仅是将其列入到感染性疾病的会议日程中。
应将重点放在振兴药物开发工业上，目前的现状是，所有容易获取的成果都已被应用，新的成果，即使是成功的，也并不能满足需求，只能是一个临时的解决办法。很多人认为，随着数十亿年的进化，细菌已是比人类更好的基因工程师。抗生素是细菌的天然产物，其耐药机制并不新鲜。因此，对于抗生素这种珍贵的公共产物，我们需要监测和控制其预期和非预期的环境释放。监管力度可能会赢得一场战斗，但肯定不足以赢得整场战争。抗生素监管工作——标准护理程序中不可分割的一部分——应该作为医院认证的一部分。此外，还需要一个全面的、生态的及“一个健康”的方法。目前迫切需要停止由于一些不必要的抗生素污染而使得耐药性基因库逐渐丰富的现状。抗生素耐药性问题类似于由于过度使用碳基燃料造成污染而使得全球变暖的问题，我们需要一个全球性议程，可能类似于《京都协议》，但依从性应较其更高[127]。实施解决方案并不容易，矛盾的是，可能会包括提高抗生素的价格，以真正体现其使用价值，同时应保持过度使用和无法获得之间的微妙平衡。在质量保证、卫生融资和社会营销的创新理念方面仍有发展空间。
抗生素的未来和每位出现细菌感染的人类个体的生存率，取决于许多利益相关者的承诺，包括政府部门、政策制定者、卫生保健工作者、大学教师、制药企业和消费者 关键词：TLID_I 2014年1月 论著 呼吸综合征冠状病毒感染
