前列腺癌与肿瘤干细胞的学习研究11影像_前列腺癌的影像学表现

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有关前列腺癌与肿瘤干细胞的研究学习

卢明波，徐松城，陈炎明1，赵杉杉1，王焕鹏1

11（1汕头大学医学院11影像班，广东汕头，515000）

摘要：前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤。在前列腺癌组织中存在着一群肿瘤干细胞，它们既具备正常干细胞无限增殖并且低分化的特点，又能调控着肿瘤细胞的发生、发展和分化方向并且决定肿瘤的良恶性程度。现今科学发展日新月异，人们已经对肿瘤干细胞和肿瘤有了多方面的认识，立足于调控肿瘤干细胞进而控制肿瘤发生的研究也比较热门。这篇综述通过阐述肿瘤干细胞在前列腺癌这一疾病的发生发展中所扮演的角色关系，介绍了有关前列腺癌与肿瘤干细胞的研究，为前列腺癌干细胞相关治疗提供了有用的参考与帮助。

关键词：前列腺癌，肿瘤，肿瘤干细胞，上皮内瘤变，治疗应用

前列腺癌是发生于前列腺上皮组织的恶性肿瘤。人类和老鼠的前列腺中都存在腔细胞、基底细胞和神经内分泌细胞。这三种细胞都属于前列腺上皮细胞，来源相同的干细胞，根据解剖结构把老鼠的前列腺分成4叶，每一叶包含许多导管分支，前列腺上皮干细胞存在前列腺近端区，而转运细胞、分[1]化的细胞存在远端区。如果我们能够预防前列腺导管近端区上皮细胞干细胞变异成肿瘤干细胞，或是控制肿瘤干细胞的增殖，那么前列腺癌的治疗将达到一个崭新的历 史平台。

1.前列腺癌的发生

1.1 正常前列腺干细胞变异

肿瘤细胞的增殖由干细胞驱动，研究表明，具有角蛋白表达模式的前列腺上皮细胞[2]有干细胞的特性.我们知道，前列腺恶性肿瘤起源于前列腺导管近端区上皮干细胞，而细胞内p53基因和Rb基因调控前列腺干细胞增殖，二者缺乏将促进恶性肿瘤的发生[1]。前列腺滤泡基底细胞被认为是前列腺的干细胞，且前列腺滤泡的基底细胞（干细胞）被认为是前列腺癌的起源细胞。而基底细胞和内分泌细胞之间的细胞都有转化成恶性[3]肿瘤细胞的可能.1.2 前列腺上皮内瘤变

当体内或是外界因素导致前列腺上皮

干细胞谱系Shh-Gli功能异常时，正常干细胞分化与增殖出现异常，引起内瘤变。前列腺上皮内瘤（PIN）组织表达前列腺干细胞抗原（PSCA）mRNA，实验数据证实PSCA mRNA出现预示前列腺恶性肿瘤的发生，PIN

会逐渐演化成为前列腺恶性肿瘤.由此我们不难看出前列腺上皮内瘤是前列腺癌的癌前病变，但机制尚不清。

1.3 前列腺癌干细胞（PrCSC）及其相关肿瘤标志物

前列腺癌干细胞(PrCSC)与前列腺母系干细胞一样具有无限增殖和分化的能力，但是PrCSC调控的是癌细胞的增殖，所以它的存在或是数量增加都是肿瘤加重恶化的的表现。

前列腺癌干细胞标志物是存在于前列腺癌干细胞表面及胞内的抗原小分子，可通过这些标志物开展前列腺癌干细胞靶向治疗的相关研究。目前研究较广的前列腺癌干细胞肿瘤标志物有CD44、CD133；新发现的肿瘤标志物有α

2、α

6、β1整合素，C-met（肝细胞促生长因子受体），ALDH1（乙醛脱氢酶1），ABCG2（ATP结合膜转运体），SOX2和EZH2，CD166.CD44可介导细胞粘附及信号转导；整合素在癌症的发生、浸润及转移中发挥重要作用，且在前列腺癌中表达失控；CD166可介导细胞间相互作用，且在激素难治性前列腺癌中高表达，故CD44，整合素α

2、α

6、β1，C-met与CD166很可能为前列腺癌干细胞的特异标志物，并可据其靶向杀伤前列腺癌干细胞。然而CD133 的作用未知，ALDH1、ABCG2、SOX2 和EZH2不仅在前列腺癌干细胞中发挥重要作用，亦在正常前列腺干细胞中发挥重要作用，其是否可用于前列腺癌干细胞的靶向治疗尚需展开更深入研究[6]。

2前列腺的早期发现

癌症的早期发现有助于疾病的治疗和最大限度地保留患者生命、生活质量。通过对一些生命化学物质的检测，可早期发现前列腺癌，这对治疗前列腺癌有着重要的意义。

2.1 12-脂氧化酶（12-LOX）的检测

经学者研究发现人前列腺癌细胞系DU145细胞中花生四烯酸12-脂氧化酶（12-LOX）的mRNA表达和蛋白质表达明显高于对应母系中具有肿瘤干细胞特性的DU145侧群细胞[7]，根据这一特性可以预测12-LOX是前列腺癌肿瘤干细胞的特征性标志物，这样的话就可以早期发现肿瘤干细胞并针对性治疗达到增强前列腺癌的治疗效果.实验运用免疫荧光4通道激光扫描共聚焦显微镜技术分别检测正常前列腺组织跟前列腺癌组织，前者阳性表达CD44、整合素α2β1和CD133，但未检测到12-LOX的表达，而在前列腺癌的组织，可以检测到12-LOX的阳性表达，这突出了12-LOX在前列腺癌组织中表达的的特异性。研究中也陈述了对12-LOX用于早期发现肿瘤干细胞的期望和针对性增强前列腺癌的治疗效果的前景。

2.2 PSCA 的发现与运用 2.2.1 PSCA在研究中的发现

早在20世纪，有学者在研究前列腺癌时发现，前列腺干细胞抗原（PSCA）是一种通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞膜表面的膜蛋白[8]

。PSCA是属于Ly-6/Thy-1家族，由于与干细胞抗原2（SCA-2）有30%的同源性，被命名为PSCA。PSCA不仅是前列腺癌等相关肿瘤诊断的重要生物学标记，也是肿瘤临床治疗的重要作用靶点。PSCA也会编码相关的mRNA和蛋白，其中若在前列腺上皮内瘤变（PIN）的组织中检测到高度表达的PSCA mRNA的话，很大几率会由PIN发展成前列腺癌。

2.2.2 PSCA mRNA预示PIN恶变

PSCA的确切调控mRNA和蛋白质的表达的机制及其生物学功能目前尚不清楚，但转录水平是PSCA表达的一个重要的调节点。此外，细胞与细胞之间的联系和蛋白激酶C也有可能参与到调节或者介导了PSCA的表达。PSCA 在PIN细胞中的表达可能通过影响细胞生长过程中的转化、增殖而在前列腺癌的发生、发展的过程中起着重要的作用，总之，PIN中PSCA mRNA的表达可以作为其进展成前列腺癌的一个重要的预测指标，表示PSCA在前列腺肿瘤的发生过程中有重要

意义[9]。

3.前列腺癌的相关治疗

3.1雄性激素剥夺治疗（ADT）

目前，局限的前列腺癌患者的标准治疗是放射、激素治疗和根治性前列腺切除术。对于已有转移的患者，雄激素阻断治疗是首

选，可以使70%～80%的患者获益[10]

.但是由于癌细胞的不断突变耐药，使得诊治越来越难，所以要找到癌干细胞抑制其生长，从而降低治疗的困难，就目前来说，发现间断给

予雄性激素可以抑制癌干细胞的发生[11]

.相关的具体研究是:经过雄激素依赖性前列腺癌细胞系（LNCaP）诱导出雄激素非依赖性前列腺癌细胞系（LNCaPAI）后，用LNCaP做无雄性激素的培养和LNCaPAI做有雄性激素的培养后，检测出各自前列腺癌干细胞（PrCSC）的比例。发现LNCaP的PrCSC的比例明显增多，而LNCaPAI的则减少。可能雄性激素可以抑制PrCSC的生成，由此可以预测长期进行的ADT反而会增加治疗前列腺癌的困难，而在治疗过程中适当的给以雄性激素会减缓PrCSC的增加速度，可能可以增强治疗效果[12].3.2 CXCL12/CXCR4 CXCR4是细胞表面一个G蛋白耦联受体，在多种干细胞表面高表达，包括前列腺癌干细胞［１3］.前列腺癌中，CXCR4的配体CXCR12主要由基底细胞和成纤维细胞分泌［14］

.研究表明CXCR12/CXCR4可以降低多种肿瘤化疗敏感性，CXCR4在前列腺癌干细胞中表达显著增加。使用CXCR12刺激后，前列腺癌干细胞对多西紫杉醇敏感性下降，表现为化疗后细胞活力降低不明显。CXCR12/CXCR4可通过激活Akt下调前列腺癌干细胞对多西紫杉醇敏感性，这可能是前列腺癌干细胞化疗不敏感的重要机制之一。

3.3 SiRNA 抑制α乙酰辅酶A羧化酶（ACC-α）基因表达促进前列腺癌干细胞凋亡

通过研究发现，我们可以向PrCSC细胞内导入小干扰RNA(SiRNA)，它会抑制ACC-

α的表达，能够高度特异性降解同源mRNA,从而有效阻止相应蛋白质的表达，引起PrCSC凋亡。所以SiRNA 对前列腺癌干细胞的生长有特异抑制作用，由此可以研发出药

物的潜在靶点[15]

.3.4 PSCA用于前列腺癌的免疫治疗靶点

当前列腺癌对激素治疗抵抗时，基于PSCA基因的治疗策略就成为一种新的选择。相关实验是在患前列腺癌的老鼠身上注射PSCA mAb，这是一种特异结合PSCA的偶联形式的单克隆抗体，在结合细胞表面抗原后内陷而内化，从而抑制肿瘤细胞。近年来，有研究人员把PSCA和热休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）相融合构建出融合蛋白疫苗（PSCA-HSP），并将PSCA-HSP应用于小鼠进行实验。实验发现表达PSCA的肿瘤生长受到抑制，免疫小鼠的生存时间也得以延长，结论认为PSCA-HSP在前列腺癌的治疗上具有潜在的价值[16]

.参考文献：

[1]Zhou Z,Flesken-Nikitin A,Nikitin AY.Prostate cancer aociated with p53 and Rb deficiency arises from the stem/progenitor cell-enriched proximal region of prostatic ducts[J].Cancer res.2007 Jun 15;67(12):5683-90.Epub 2007 Jun 6.[2]Hudson DL.Epithelial stem cell in human prostate growth and disease[J].Prostate Cancer Prostatic Dis.2004;7(3):188-94.[3]Algaba F,Trias I,Arce Y.Natural history of prostate carcinoma:the pathologist’s perspective[J].Recent Results Cancer Res;2007;175:9-24.[4]Anton Aparicio LM,Cainello Espinosa J,Garcia Campelo R.etal.Prostate carcinoma and stem cells[J].Clin Transl Oncol,2007 Feb;9(2):66-67.[5]Zhigang Z,Wenlu S.Prostate stem cell antigen(PSCA)mRNA expreion in prostatic intraepithelial neoplasia:implications for the development of prostate cancer[J].Prostate,2007 Aug 1;67(11):1143-51.[6]：郝玉美,刘谦.前列腺癌干细胞相关肿瘤标志物的研究进展[J]中国肿瘤临床2013;40(19):1199 [7]石武，王鹏，刘岗等.人前列腺癌肿瘤干细胞12-LOX表达的初步研究[J].中国肿瘤防治杂志,2012,19（16）：1216-1220 [8]Reiter RE, Gu Z, Watabe T, et al.Prostate stem cell antigen: a cell surface marker overpreed in prostate

cancer [J].Proc Natl Acad Sci USA, 1998,95:1735-1740

[9]赵志刚，何军，张镜伟等.PSCA mRNA在前列腺上皮内瘤的表达与前列腺癌发生发展密切相关[J].现代泌尿生殖肿瘤杂志,April 2014,6(2):107

[10] Damber JE, Aus G.Prostate cancer[J].Lancet, 2008,371(9625): 1710−1721.[11]黄盛松，吴登龙，非雄激素依赖型前列腺癌与肿瘤干细胞--浅析辩证思维之于临床医学的方法论作用，医学与哲学(临床决策论坛版)，2007，3（28），53-55.[12]张宇曦，宫大，毕建斌等，雄性激素剥夺治疗对前列腺癌干细胞的影响，中国医学科大学学报，2011（9）787-790.[13]Dubrovska A,Elliott J,Salamone RJ, etal.CXCR4 expreion in prostate cancer progenitor cells[J].PLoS One,2012,7(2):e31226 [14]Jung Y,Kim JK,Shiozawa Y,etail.Recruitment of mesenchymal stem cells into prostate tumors promotes metastasis[J].Nat Commun,2013;4:1795.[15]杨波，赵德明，刘辉等，SiRNA 抑制α乙酰辅酶A羧化酶基因表达促进前列腺癌干细胞凋亡，检验医学与临床，2013,11（10,22）2960-2963.[16]：刘德忠,张晓毅,邹练.前列腺干细胞抗原与前列腺癌[J],Chin J Mult Organ Dis Elderly,Vol.12, No.7,Jul 28, 2013·481·