基础毒理学第八章重点_基础毒理学第六章重点

2020-02-29 其他范文下载本文

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化学致癌作用（chemical carcinogenesis）是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展为肿瘤的过程，具有提高这类提高发生率和患病率的化学物质称为化学物致癌物（chemical carcinogen）

化学致癌过程：引发阶段、促进阶段、进展阶段。

引发阶段（启动阶段）：引发剂（initiator）：具有引发作用的物质。单个细胞的突变：引发细胞（initiated cell）。机制:在正常细胞的分裂增殖过程中,其基因受到外来因素作用而发生突变.此突变又经细胞分裂增殖而固定下来,并传给子代细胞,从而启动细胞的癌变。特点是作用快、过程短、不可逆,细胞DNA产生永久性改变。

促长阶段：是刺激已引发的细胞异常分裂生长阶段。促长剂（promotor）：有促进引发形成细胞分裂生长作用的物质。促癌剂机制：促长剂无遗传毒性作用，它作用的靶点主要是在细胞膜，使其产生改变而促进细胞分裂。特点是作用慢，所需时间长，且早期具有可逆性，与引发缺一不可，且必在引发之后；

进展阶段：该阶段位于促长阶段之中或其后不可逆的遗传学改变。标志：恶性变化，遗传不

1易转移○2生化、免稳定增加，细胞在形态、功能、代谢及行为方面逐渐表现出癌的特征：○

3生长快○4侵袭性强疫性能的改变○

化学致癌机制：体细胞突变学说：DNA加合物（DNA adduct）属于遗传毒性机制(DNA损伤的主要形式)，加合物的位置、量与性质决定后果，可导致碱基突变、插入、缺失、交联、断裂等后果，部分突变恶化。

癌基因（oncogene）：在自然或实验条件下可以诱发恶性转化的潜在基因。是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。

原癌基因（proto-oncogene）：机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。正常情况下对细胞具有重要的生物学功能。

DNA修复与化学致癌：（1）人体细胞数1014个，每个细胞内DNA每日出现的损伤数可达

1严重时导致cell death;○2损伤被修复（正确修复、4000之多。（2）损伤后可出现下列情况:○

3引起突变.易错修复）;○

1表观遗传调控失常○2细胞异常增生○3免疫抑制○4内分泌激素失衡○5过氧非突变致癌机制：○

化酶体增殖剂激活受体。

1基因突变○2端粒调控与细胞永生化○3细胞周期调控紊乱○4细化学致癌相关的分子事件：○

胞凋亡与肿瘤发生。

四级：组1，对人类是致癌物；组2，组2A人类可能致癌物，组2B；组3，基于现有在证据不能对人类致癌性进行分类；组4，人类可能非致癌物。

1遗传毒性致癌物○2表观遗传毒性致癌物○3未分类根据化学致癌作用模式分类：○

一、遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogen）指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗

1直接致癌物（direct caicinogen）○2间接致癌物传物质改变，导致癌变的化学物质。分类：○

3无机致癌物 : 镍、铬、镉、钛、锰、砷等（indirect caicinogen）○

前致癌物（precarcinogens）：不直接致癌，经代谢转化才具致癌作用的物质。

终致癌物（ultimate carcinogens）：直接致癌物和间接致癌物代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢产物的统称。

近致癌物（proximate carcinogens）：前致癌物代谢活化过程中一种或一系列中间代谢产物。直接致癌物：有些致癌物可以不经过代谢活化就具有致癌活性，直接与细胞生物大分子（DNA、RNA、Protein）作用而诱导细胞癌变。称为直接致癌物。这类化学物都是亲电子反应物，易与高电子密度的细胞生物大分子发生反应，如各种烷化剂和金属致癌物等。

间接致癌物：这类化学物进入机体后，需要经过细胞内微粒体混合功能氧化酶代谢活化后才

具有致癌性。大多数致癌性化学物属于此类。多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、致癌性霉菌毒素(Carcinogenic mycotoxin)

二、表观遗传毒性致癌物（epigenotoxic carcinogen）：

促长剂：本身无致癌性，在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性致癌物

1佛波酯(TPA)：小鼠皮肤癌；○2苯巴比妥：大鼠肝的作用，也可促进转化细胞发展成癌。○

3糖精：膀胱癌○4巴豆油(croton oil)、煤焦油中的酚类、卤代烃等癌;○

内分泌调控剂 :改变内分泌系统平衡及细胞正常分化，常起促长剂作用。乙烯雌酚(使女儿在青春期发生阴道透明细胞癌)；子代睾丸癌风险增加；雌二醇；硫脲类

免疫抑制剂：主要对病毒诱导的细胞恶性转化起增强作用。嘌呤同型物；硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤(白血病/淋巴瘤)；细胞毒剂：可引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃及癌发展次氮基三乙酸、氯仿

过氧化物酶体增殖剂：导致细胞内氧自由基过量生成安妥明、氯贝丁酯、降脂异丙酯（肝肿瘤）；固态物质:其物理状态可能涉及细胞毒性；塑料(肉瘤)；石棉(胸膜间皮瘤)

三、未分类：有不少致癌物未能证明损伤DNA，但又对其作用所知有限，不足以归入非遗传毒性致癌物一类。如四氯化碳、某些多氯烷烃和烯烃等。另外，硫乙酰胺、硫脲嘧啶和噻吡二胺等都有致癌性。助致癌物(co-carcinogen)：乙醇、二氧化硫等。

1定性：化学物质能否致癌；○2定量：剂量—反应关系分析，化学致癌物筛查的基本方法：○

判断可接受的危险度剂量或人体实际能接触剂量下的危险度。