抗丙肝药物的研究历程及发展方向_抗丙肝药物

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抗丙肝药物的研究历程及发展方向

丙型肝炎病毒（HCV）主要通过血源传播，此外还可以通过其他方式如母婴垂直传播，家庭日常接触和性传播，由于目前尚无预防丙型肝炎的疫苗，使得HCV的感染成为严重危险人们的公共卫生问题。丙型肝炎分为急性丙肝和慢性丙肝。急性肝炎多位自限性，一般可完全康复，一般辅以抗病毒药以防其转变为慢性肝炎。

对于慢性丙肝的治疗，最初单用干扰素(IFN)，即通过影响肝炎病毒的MAPK，Jak-STAT等信号通路促使PKR,OAS等蛋白的生成发挥抗肝炎的作用。其后，采用IFN联合病毒唑即利巴韦林治疗，利巴韦林为合成的核苷类的光谱抗病毒药物，其效果优于单用IFN。在二十世纪末，随着聚乙二醇化蛋白质的大量出现，研究者对干扰素进行聚乙二醇化修饰形成聚乙二醇化-IFN，改变了药物代谢的动力学特征，使其具有如下特点：半衰期长，给药间隔时间长，效果明显提高且无增加的副作用。与此同时提倡其与利巴韦林联合使用，使得持久病毒应答(SVR)率有了很大的提高。目前认为PEG-IFN-2a或者2b，联合利巴韦林治疗是最有效的抗HCV治疗方案。但是，二者的联合使用会使患者产生很多副作用使得患者不能坚持用药，故现在对丙肝的药物研究有一些其他的方向和思路，主要包括一下几个方面。

1：新型干扰素类和利巴韦林类似物药物 在新型干扰素(IFR)中，人血清白蛋白干扰素已经进入Ⅱ期临床试验。它是通过构建编码人血清白蛋白和IFNa2b的融合基因，并在载体中高效表达而获得的，在前两期结果表明其具有半衰期更长、抗病毒作用强等优点。其他正在研究的干扰素包括：复合干扰素、高度纯化的干扰素Multiferon和应用了纳米技术的Medusa干扰素。而利巴韦林的类Taribavirin也进入了Ⅲ期临床试验，有研究显示，联合Taribavirin和聚乙二醇化干扰素具有抗丙肝病毒的作用，并具有安全性。

2：特异性靶向的治疗的药物 包括以下几个方面的研究（1）HCV生命周期中的酶抑制剂，包括非结构蛋白NS3／4A，NS5B蛋白酶抑制剂,病毒在宿主细胞中装配和释放所需要的酶的抑制剂。其中，非结构蛋白NS3/4A的抑制剂Telaprevir研究最多，其与利巴韦林和聚乙二醇化干扰素已经用于临床，病毒应答率明显提高，但是副作用也明显增加。

3：免疫调节剂 这是大部分专家认同的理论。Toll样受体(TLR)拮抗剂，是一组特别刺激内在免疫系统的小分子物质。在临床试验中，TLR拮抗剂包括CPGl0101、TLR9拮抗剂、ANA975和rI'LR7拮抗剂，已分别进入I期或Ⅱ期临床试验。但是令人担心的是，由于其较强的免疫刺激作用可能会导致不良反应。

4：HCV基因分型 目前，HCV有六种基因性和十一种基因亚型，我国以1b型为主。HCV基因分型与丙肝的临床治疗效果息息相关，丙型肝炎病毒有多种基因型，对不同基因型患者的抗病毒治疗方案，包括药物剂量和疗程均不同。例如患者HCV DNA型为1型，可以使用IFN 3—5Mu，隔1次肌肉或皮下注射，联合口服利巴韦林1000 ms／d，建议治疗48周。所以在治疗前进行HCV基因分型可有效指导临床上抗丙肝病毒治疗的疗程和剂量，可以达到最好的治疗效果。

此外，研究人员在HCV非功能蛋白NS4B中发现一个关键的功能域4BAH2，该功能域在病毒复制、基因组复制所必需的。研究人员通过试管试验合成的一种蛋白质，能够特异性抑制4BAH2活性，从而破坏丙肝病毒的复制能力。该人工合成的蛋白质通过干扰病毒特有的机制来发挥作用，毒性小。此发现也许可以为丙肝治疗提供新的思路。