Toll样受体PBL讲稿_toll样受体与信号转导

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大家好，今天我们讲的题目是Toll样受体和肿瘤的关系 我们都知道肿瘤是指一群失去正常生长调控机制，发生恶性转化的自身细胞。其形成的主要原因之一是肿瘤细胞具有逃避宿主免疫系统识别及清除的能力。这种免疫逃逸机制包括有下调对抗原处理的能力及提呈的成分、产生抑制免疫应答的细胞因子以及诱导肿瘤抗原特异性T细胞耐受等。

Toll样受体为PRR病原模式识别受体之一，介导防御外来微生物入侵的先天性免疫反应并桥连或触发适应性免疫反应中起重要作用。Toll样受体具有较高同源性的跨膜蛋白，属于白介素1受体(IL一1R)超家族成员。胞外是富含亮氨酸重复序列的区域，TLR家族成员的胞外区间同源性较差，提示不同的TLR成员与不同的配体结合；而胞内区域属于TIR（白介素-1受体）结构域，具有显著的同源性。

TLR的配体包括外源性的和内源性的。人体内表达的TLR有11种，识别的抗原非常广泛，我们可以注意一下这个TLR4，它识别的很多是宿主内源性的抗原。配体有热休克蛋白（HSP60、70），纤连蛋白，透明质酸，纤维蛋白原等。

下面我们来讲一下这个Toll样受体的信号传导通路。让我们再看这个图，我们可以看到细胞膜上的Toll样受体1、2、4、5、6、11等胞外区域可以结合来自外界的脂质或蛋白配体，然后激活NF— KB和MAPK（蛋白激酶）通路。这个过程中，信号转导途径中髓样分化蛋白分子MyD88起着重要作用，它是信号转导途径中的重要衔接蛋白，其羧基端具有TIR结构域，负责介导MyD88和TLR胞内区TIR结合，MYD88氨基端具有死亡域，负责招募白介素一1受体相关激酶，最终激活NF— KB和MAPK，从而产生相应的生物学效应。这个待会会讲到。以上讲的是MyD88依赖途径。此还还存在MyD88非依赖途径，也就是说Toll样受体并非一定要以MyD88作为初始衔接子，充当这一角色的还可以是TRIF（Toll样受体接头1，TICAM1）TRAM（Toll样受体接头2，TICAM2）和TIRAP（白介素-1受体结构域衔接蛋白）。

刚才我们简单了解了一下Toll样蛋白的信号传导通路，那么Toll受体和肿瘤之间有什么关系呢？文献中提到的主要有这么两个方面，一是Toll样受体可以作为肿瘤的负调节因子，即可以帮助机体抵抗肿瘤；二是Toll受体还可以导致肿瘤的发生。这是相反的两个作用。

Toll样受体可以作为肿瘤的负调节因子，可以促进肿瘤细胞的凋亡，直接杀伤肿瘤细胞及其生存的微环境——血管内皮等。这也是刚才提到的TLRs信号传导通路的生物学效应之一。TLRs信号传导通路激活可以促进产生多种天然免疫的细胞因子，如1型IFN、IL-

12、巨噬细胞趋化因子等，它们能够使NK细胞活化，中性粒细胞表面Fc受体表达增加，ADCC活性增强，从而增强宿主对肿瘤的直接清除作用。

另外，TLRs还可以刺激适应性免疫系统，导致适应性免疫应答。一方面，TRLs刺激产生白介素-

1、ITN-r等细胞因子，能增强宿主肿瘤特异性CTL对肿瘤的识别及其清除能力，另一方面活化树突状细胞表面膜分子表达量增加，使其对肿瘤抗原的识别机提呈能力增强，促进适应性免疫系统对肿瘤细胞的清除。现在在这方面的主要研究集中在，将内源性的TLR用于增加抗肿瘤T细胞的应答。有研究用野生型小鼠和TLR4缺乏型小鼠作对照，实验结果表明，TLR4能够调解由猪霍乱沙门菌引起的抗肿瘤宿主反应应答，在抑制肿瘤的生长中可能起非常重要的作用。

但是，Toll样受体除了能负调节肿瘤细胞外，还可能导致肿瘤的发生。人们发现在给乳腺癌细胞系内注射LPS后，反而增强了细胞的侵袭性且加速了肿瘤内血管的生成。其可能的机制是TLR导致了免疫逃逸机制。（照此ppt翻译一遍）。

事实上，Toll受体在肿瘤免疫的具体机制还是不很清楚，所以将来的研究方向应集中在研究Toll受体在对肿瘤的抑制和发生的具体机制上。一方面可以使用被免疫细胞而不是肿瘤细胞识别的TLR配体，防止肿瘤细胞TLR通路的激活，另一方面可以将肿瘤细胞上的TLR作为靶点进行抑制等，但是这样也可能会影响宿主的自身免疫及稳态。