新版GMP整改报告doc_新版gmp整改报告doc

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制药有限公司

药品GMP认证现场检查不合格项目整改报告

国家食品药品监督管理局药品认证管理中心：

针对2013年4月20日至24日国家食品药品监督管理局药品GMP认证检查组对我公司大容量注射剂、小容量注射剂、冻干粉针剂进行现场检查提出的14项一般缺陷项目，我公司在药品GMP认证现场检查缺陷的整改方案

1、部分生产人员现场考核记录未按规定进行保存。（档案”条款中增加“培训现场考核记录”内容，使人员培训现场考核记录按规定进行保存。

1.4.3.新增《培训现场考核记录》记录文件（文件编码：沙-人-JP-01-022），将现场考核内容进行具体的明确和细化。

1.5.实施的部门和责任人：办公室：董宝庆。完成时间：已完成。1.6.相关证明性文件：

1.6.1.修订后的《人员培训管理制度》（文件编码（沙-人-BZ-GL-07-004）（复印件）。

1.6.2.修订前的《人员培训管理制度》（文件编码（沙-人-BZ-GL-08-004）（复印件）。

1.6.3.新增的《培训考核现场记录》（文件编码：沙-人-JP-01-022）（复印件）。

1.6.4.修订后的《人员培训管理制度》的培训考核记录（复印件）。

2、大容量注射剂车间局部风管改造后的竣工图纸无生产技术部、质量保证部的确认签字；洁净区的送、回、排风口未编号管理。（行编号。

2.2.产生缺陷的原因分析：

⑴公司大、小容量注射剂车间改造竣工后，由改造施工单位提供了竣工图纸。公司项目改造的相关负责人仅是组织生产技术部、质量保证部和财务部对工程质量进行验收决算，没有认真审核施工方提供的竣工图纸与实际完成情况的一致性，因此，该图纸无生产技术部、质量保证部的确认签字。

⑵洁净区送、回、排风口未编号管理主要原因是我们没有意识到送、回、排风口应进行编号管理的重要性，属于工作疏忽所致。

2.3.相关的风险分析评估：

2.3.1.竣工图纸无相关确认，可能会造成竣工图纸和竣工工程不一致，不便于后期空调系统维修管理。该风险项目为偶然发生，而且改造完成后进行了系统的验证工作，验证合格后才允许投入使用，因此，该风险项目不会直接影响到产品质量，属于低风险。

2.3.2.洁净区送、回、排风口未编号管理，可能会造成维修过程中无法准确判断各风口的位置，无法追溯各风口相关的维修情况，不便于日常维修管理。对产品质量影响轻微，该风险项目属于低风险。

2.4.（拟）采取的整改与预防措施：

2.4.1.新增管理文件，增加对各工程项目竣工图纸的审核确认要求。按文件要求组织生产车间、机修车间、生产技术部、质量保证部对公司各空调净化系统的图纸进行检查、确认。

2.4.2.修订厂房设施管理规程（沙-设-BZ-GZ-05-023），在其内容中增加对洁净区送、回、排风口编号管理的要求，便于日常维护管理。

2.4.3.按文件规定的编号管理要求对洁净区送、回、排风口进行编号，并在图纸上标明各送、回、排风口的编号，同时在现场的送、回、排风口贴上标示。

2.5.实施的部门及责任人：

生产技术部：王国宏；机修车间：金玉明；生产车间：全军；质量保证部：侯辉。完成时间：已完成。2.6.相关证明性文件：

2.6.1.新增文件《厂房设计、施工及验收管理规程》文件编号：沙-设-BZ-GL-01-027（复印件）。

2.6.2.修订后的《厂房设施管理规程》文件编号：沙-设-BZ-GL-05-023（复印件）。

2.6.3.修订前的《厂房设施管理规程》文件编号：沙-设-BZ-GL-04-023（复印件）。

2.6.4.大、小容量注射剂车间图纸确认复印件及送、回、排风口编号图。

2.6.5.冻干粉针车间图纸确认复印件及送、回、排风口编号图。2.6.6.相关照片

3、称量中心(取样间)洁净区更衣与洁具清洗存放设在同室，无有效防止污染与交叉污染的措施。（3.2.产生缺陷的原因分析：称量中心在早期设计时由于面积的局限，且考虑称量中心所用洁具较少（如：仅有抹布等），未设置单独的洁具间。

3.3.相关的风险分析评估：此项缺陷可能存在对产品质量产生影响的风险，通过对称量中心实际使用情况和清洁、消毒过程进行调查，称量中心的清洁用具只在称量前和称量结束后清场、清洁时使用，称量过程中不会出现在称量现场，故称量中心此项缺陷的产生仅是清洁用具清洗存放不合理，未对产品质量造成影响。因此，此缺陷为一般缺陷，风险等级为低风险。

3.4.（拟）采取的整改与预防措施：称量中心所用清洁用具全部由生产车间在C级洁净区洁具间进行统一清洗处理和存放。使用时由C级洁净区洁具间将所需要的清洁用具装入密闭的周转箱(以编号方式指定专用)内，由传递窗按程序进行表面清洁消毒后传入称量中心洁净区使用。称量中心所用到的消毒剂，也由生产车间在C级洁净区统一配制，用密闭容器盛装后，通过称量中心传递窗传入使用。并规定洁具与消毒剂仅在称量操作前(物料未传入称量间时)及称量操作全部结束后传入称量间使用，未使用的已清洁抹布存放在密闭的周转箱内，同时在称量间放置另一密闭周转箱，供存放清场后已使用的抹布，待清洁清场结束后，将已使用过的洁具用密闭周转箱传入生产车间C级洁净区，在洁具间统一清洁、消毒、晾干，备用。供应仓储部已按照上述要求对《称量中心清洁、消毒规程》进行了修订（文件编号：沙-储-BZ-GZ-04-009），并对相关人员进行了培训及现场考核。

3.5.实施的部门及责任人：

供应仓储部：付国丽；生产车间：肖瑞林完成时间：已完成。3.6.相关证明性文件

3.6.1.修订后的《称量中心清洁、消毒规程》文件编号：沙-储-BZ-GZ-04-009（复印件）。

3.6.2.修订前的《称量中心清洁、消毒规程》文件编号：沙-储-BZ-GZ-03-009（复印件）。

3.6.3.将修订后的《称量中心清洁、消毒规程》对相关人员培训的培训及考核记录（复印件）。

4、部分洁净区与非洁净区之间及不同级别洁净区之间的压差不符合要求，如冻干粉针剂车间洗瓶间与拆包进瓶室压差低于10帕斯卡；大容量注射剂车间物料传递窗缺少压差计。（装压差计。

4.2.产生缺陷的原因分析：

⑴在发现冻干粉针车间洗瓶间与拆包间现场显示压差计压差低于10帕斯卡后，我们对在线实时监控压差数据记录检查后，在线压差记录未发现有低于10帕斯卡的情况出现。确认为现场压差计损坏。

⑵在更换安装压差计时，未认真仔细检查，导致压差计软管通道堵塞，压差计无法正常显示，再次出现压差低于10帕斯卡的情况。

⑶对大容量注射剂物料传递窗缺少压差计主要原因是考虑不周而产生。

4.3.相关的风险分析评估：

4.3.1.冻干粉针车间洗瓶间（D级区）与拆包间（一般区）压差低于10帕斯卡，属于洁净区与非洁净区压差不符合要求。但我们检查在线监测记录时，在线监测记录正常，未发现有低于10帕斯卡的情况出现，结果证明该洗瓶间与拆包间的实际压差正常，仅是现场显示压差计工作不正常。该风险属于低风险。

4.3.2.洁净区物料传递窗缺少压差计，未对传递窗内外的的压差进行监控，无法及时发现压差有异常变化的情况。由于传递窗设有互锁装置，该风险较小，属于低风险。

4.4.（拟）采取的整改与预防措施：

4.4.1.对公司大、小容量注射剂车间、冻干粉针车间净化空调净化系统的压差全部进行检查，确认各房间的压差均符合GMP的相关压差要求。

4.4.2.加强对厂房设施相关规程的培训，加强对厂房设施运行的检查确认，确保按文件规定执行。

4.4.3.对公司各车间所有人流、物流通道及轨道穿越不同洁净区域等全部进行检查，对未安装压差计（如称量中心物料传递窗）的地方均已安装压差计（经检定合格）。

4.5.实施的部门及责任人：

生产技术部：王国宏；机修车间：金玉明；生产车间：全军；完成时间：已完成。4.6.相关证明性文件：

4.6.1.4月20日冻干粉针车间洗瓶间对拆包进瓶室压差在线监测记录。

4.6.2.4月21~24日冻干粉针车间洗瓶间对拆包进瓶室压差在线监测记录。

4.6.3.大容量注射剂车间压差确认记录（复印件）。4.6.4.小容量注射剂车间压差确认记录（复印件）。4.6.5.冻干粉针车间压差确认记录（复印件）。

4.6.6.大、小容量注射剂车间、冻干粉针车间人流、物流、进出口及轨道穿越区域压差计检查记录（复印件）。

4.6.7.大容量注射剂车间物料传递窗压差计安装照片。4.6.8.称量中心物料传递窗压差计安装照片。

4.6.9.厂房设施管理规程、洁净厂房维护保养规程、101#车间空气净化系统维护保养规程、冻干粉针车间空气净化系统维护保养规程培训记录（复印件）。

5、质量管理部门试药试剂储存间、待检样品储存间无温湿度监

控记录，也无控制设施。（5.6.1.新增记录《样品管理室温湿度记录》文件编号：沙-质-JP-01-363（复印件）。

5.6.2.新增记录《试剂管理室温湿度记录》文件编号：沙-质-JP-01-364（复印件）。

6、个别设备维护保养不完善，如冻干粉针剂车间灌装加塞机运行不畅，有倒瓶、掉塞现象，导致操作人员过多干预；冻干粉针剂车间空调净化系统AHU3中效段压差低于初始压差。（段压差指示稳定下来就读取中效压差表上的指示，并且将初阻值记录填写为120Pa，造成初阻值低于运行值。

6.3.相关的风险分析评估：

⑴通过对生产过程调查，操作人员将手放在隔离手套内目的是不用停机能够及时排除运行中的倒瓶等现象。通过风险评估，操作人员将手放在隔离手套箱内会影响气流，通过调取在线悬浮粒子运行数据检查确认，无超标数据，因此操作人员上述操作对产品质量无影响，同时未涉及其它产品。此缺陷为一般缺陷，风险等级为低风险。

⑵通过对AHU3整个系统认真检查未发现系统有泄漏现象。因此，此项缺陷的产生仅是由于记录初始值的操作人员记录不当造成，未对产品质量产生影响。此项缺陷未涉及其它空气净化系统及产品质量。此缺陷为一般缺陷，风险等级为低风险。

6.4.（拟）采取的整改与预防措施：

⑴生产车间操作人员在生产前应将设备调试至最佳状态。生产过程出现下塞不畅、倒瓶现象时操作人员应及时停机调试。加强车间操作人员对设备维护、保养规程的执行，确保生产设备的良好运行。

⑵机修车间已对冻干粉针剂车间空调净化系统，特别是AHU3系统作全面认真仔细的检查，系统无泄漏，且AHU3系统运行到4月30日，中效段压差值显示为130Pa，已高于初始记录值10Pa，说明中效过滤器未泄漏；其次加强对空调操作人员《冻干粉针车间空气净化系统操作规程》的培训，准确记录初、中效压差初阻值。

6.5.实施的部门及责任人：

生产车间：全军；机修车间：金玉明。

完成时间：已完成。6.6.相关证明性文件：

6.6.1.冻干粉针剂车间生产过程中B级区域与A级区域的在线悬浮粒子监测数据打印记录。

6.6.2.冻干粉针剂车间空调净化系统AHU3中效段压差指示的照片。

7、质检室使用的马弗炉未按规定进行检定；灯检岗位照度计未校准。（度探头，外有温度控制仪，将温度控制仪送回族自治区计量院进行检定。

⑵照度计委托由安徽阜阳市计量测试所进行校准。7.5.实施的部门及责任人：质量保证部：侯辉、陈通；完成时间：已完成。7.6.相关证明性文件：

7.6.1.马弗炉温控仪检定证书（复印件）。7.6.2.照度计校准证书（复印件）。

8、注射用胸腺五肽(批号130223)生产记录中，洗烘瓶机隧道烘箱灭菌温度曲线中的温度数值与手工记录的灭菌温度记录数值不一致；小容量注射剂车间现场检查时装量检测记录在草稿纸上。（瓶生产过程中，填写记录不认真，未核对设备显示屏显示的温度填写烘箱灭菌温度；QA现场检查人员未严格执行批记录填写的要求，没有及时将检测结果填写在（原始记录）批记录上。

8.3.相关的风险分析评估：

⑴经过核对该批隧道烘箱温度曲线图，本批生产全过程的烘箱温度均在工艺要求的335~365℃之间，因此，此项缺陷对产品质量无直接或间接影响。生产车间通过对该批产品生产前后的3批产品（130219、130220、130224）进行了检查核对，以上3批产品的洗瓶操作均由刘敏负责操作，生产过程中洗烘瓶机隧道烘箱的灭菌温度曲线图纸与手工记录的数据基本一致。因此，此项缺陷为偶发，未涉及到其他批次产品，属于一般缺陷，风险等级为低风险。

⑵小容量注射剂车间生产盐酸帕洛诺司琼注射液（批号130221）过程中，装量检查的记录未及时记录在批记录中，但经确认本批装量检查符合生产工艺规定的5.0-5.3ml/支的要求。故此缺陷未对产品质量产生直接或间接的影响，为一般缺陷，风险等级为低风险。

8.4.（拟）采取的整改与预防措施：

（1）生产车间对洗瓶岗位操作人员进行《批生产记录管理规程》文件编号：沙-生-BZ-GL-06-009，《记录填写操作规程》文件编号：沙-生-BZ-GZ-01-417的再培训与考核，并对洗瓶岗位操作人员刘敏进行工作态度与责任心的教育。通过举一反三，对类似的问题加强管理措施，防止再次发生。质量保证部修订了《冻干粉针剂洗瓶烘干工序监控规程》文件编号：沙-质-BZ-GZ-04-097和《小容量注射剂洗瓶工序监控规程》文件编号：沙-质-BZ-GZ-02-166，增加对洗烘瓶机隧道

烘箱温度、压差的监控，确认手工记录与设备显示值一致，并将修订后的文件对洁净生产区QA进行培训考核；

⑵质量保证部对洁净生产区QA进行《批生产记录管理规程》文件编号：沙-生-BZ-GL-06-009，《记录填写操作规程》文件编号：沙-生-BZ-GZ-01-417的再培训与考核，要求生产过程中的数据要及时记录在批记录中。

8.5.实施的部门及责任人：

生产车间：肖瑞林；质量保证部：王艳完成时间：已完成。8.6.相关证明性文件

8.6.1.洗瓶岗位操作人员及生产区QA对相关文件的培训考核记录（复印件）。

8.6.2.修订后的《冻干粉针剂洗瓶烘干工序监控规程》文件编号：沙-质-BZ-GZ-04-097（复印件）。

8.6.3.修订前的《冻干粉针剂洗瓶烘干工序监控规程》文件编号：沙-质-BZ-GZ-03-097（复印件）。

8.6.4.修订后的《小容量注射剂洗瓶工序监控规程》文件编号：沙-质-BZ-GZ-02-166（复印件）。

8.6.5.修订前的《小容量注射剂洗瓶工序监控规程》文件编号：沙-质-BZ-GZ-01-166（复印件）。

8.6.6.对生产区QA进行相关文件的培训考核记录（复印件）。

9、个别岗位操作规程内容简单，如《冻干粉针剂车间空气净化系统维护、保养规程》中未规定在停产（空调系统停机）期间，洁净

区应定期维护。（机修车间：金玉明完成时间：已完成。9.6.相关证明性文件：

9.6.1.修订后的《冻干粉针车间空气净化系统维护、保养规程》文件编号：沙-设-BZ-GZ-02-052（复印件）。

9.6.2.修订前的《冻干粉针车间空气净化系统维护、保养规程》文件编号：沙-设-BZ-GZ-01-052（复印件）。

9.6.3.修订后的《101车间空气净化系统维护保养规程》文件编号：沙-设-BZ-GZ-05-016（复印件）。

9.6.4.修订前的《101车间空气净化系统维护保养规程》文件编号：沙-设-BZ-GZ-04-016（复印件）。

10、质量管理部门所用的移液管（标示已清洁）清洁不彻底、挂水、有药液残留。（件编号：沙-质-JP-02-270，加强管理，设立专人对每次清洗后玻璃器皿进行检查。

10.5.实施的部门及责任人：质量保证部：陈通完成时间：已完成。10.6.相关证明性文件

10.6.1.新增文件《玻璃仪器清洁操作规程》文件编号：沙-质-BZ-GZ-03-024（复印件）。

10.6.2.修订后的《检验用玻璃仪器检查记录》文件编号：沙-质-JP-02-270（复印件）。

10.6.3.修订前的《检验用玻璃仪器检查记录》文件编号：沙-质-JP-01-270（复印件）。

11、未根据培养基模拟灌装验证确定的人数，来规定可进入灌装间的最大限制人数（验证确定10人，灌装间门上标示限制人数19人）。（无菌附录

11.3.相关的风险分析评估：此项缺陷可能对产品质量产生影响，但通过对生产人员的排班情况、进入B级区人员登记情况进行调查，进入B级灌装间的人员共有8人，包括7名岗位操作人员和1名QA，特殊情况下另加1名维修人员进入，故进入B级灌装间的人员总数从未超过10人。因此，此项缺陷的产生仅是由于文件制定方面的依据不合理，故未对产品质量产生影响。此缺陷为一般缺陷，风险等级为低风险。

11.4.（拟）采取的整改与预防措施：生产技术部已对相关的2个文件中的冻干粉针剂灌装间的限进人数进行了修订（《洁净室(区)管理规程》文件编号：沙-生-BZ-GL-09-015、《冻干粉针剂灌装岗位操作规程》文件编号：沙-生-BZ-GZ-09-015）；生产车间已将灌装间门上的标识更换为“限进人数10人”。

11.5.实施的部门及责任人：

生产技术部：芦莉娜；生产车间：肖瑞林完成时间：已完成。11.6.相关证明性文件

11.6.1.修订后的《洁净室(区)管理规程》文件编号：沙-生-BZ-GL-09-015（复印件）。

11.6.2.修订前的《洁净室(区)管理规程》文件编号：沙-生-BZ-GL-08-015（复印件）。

11.6.3.修订后的《冻干粉针剂灌装岗位操作规程》文件编号：沙-生-BZ-GZ-08-298（复印件）。

11.6.4.修订前的《冻干粉针剂灌装岗位操作规程》文件编号：沙

-生-BZ-GZ-07-298（复印件）。

11.6.5.冻干粉针剂灌装间规定限进人数的标识照片。

12、冻干粉针剂车间轧盖在C+A，无抽风装置，轧盖间的空气未直排；大容量注射剂车间轧盖在C+A，该功能间的空气也未直排；以上设置不能防止铝屑对其它区域的影响。（无菌附录

12.4.1.对冻干粉针车间轧盖间（C+A级）的回风进行改造，将轧盖间回风改为直排；对轧盖间内排风口安装的滤布定期进行清洁；在排风箱的排风口增加一道过滤装置防止气流倒灌。该项目实施按变更控制程序进行严格控制。

12.4.2.对大容量注射剂车间轧盖间（C级）的回风进行改造，将轧盖间回风改为直排；对轧盖间内排风口安装的滤布定期进行清洁；在排风箱的排风口增加一道过滤装置防止气流倒灌。该该项目实施按变更控制程序进行严格控制。

12.4.3.对《冻干粉针剂轧盖岗位操作规程》进行修订，明确规定应定期对轧盖间排风口的滤布进行定期清洁和更换。

12.4.4.对《大容量注射剂轧盖岗位操作规程》进行修订，明确规定应定期对轧盖间排风口的滤布进行定期清洁和更换。

12.4.5.对相关人员进行相关SOP的培训及考核。12.5.实施的部门及责任人：

生产技术部：王国宏；机修车间：金玉明；生产车间：全军；完成时间：已完成。12.6.相关证明性的文件：

12.6.1.冻干粉针轧盖间回风改排风变更记录（复印件）。12.6.2.大容量注射剂车间轧盖间回风改排风变更记录（复印件）12.6.3.冻干粉针车间回风改排风确认方案及报告（复印件）。12.6.4.大容量注射剂车间回风改排风确认方案及报告（复印件）。12.6.5.《冻干粉针剂轧盖岗位操作规程》文件编码：沙-生-BZ-GZ-05-336（复印件）。

12.6.6.《大容量注射剂轧盖岗位操作规程》文件编码：沙-生-BZ-GZ-07-077（复印件）。

12.6.7.冻干粉针车间车间排风布置图。12.6.8.大、小容量注射剂车间排风布置图。12.6.9.冻干粉针车间轧盖间排风箱及排风管道照片。12.6.10.大容量注射剂车间轧盖间排风箱及排风管道照片。12.6.11.相关SOP的培训考核记录（复印件）。

13、大容量注射剂成品灭菌时，活动穿刺探头未穿刺到待灭菌物品内（穿刺品内装注射用水）。（无菌附录

-JP-05-272，《复方氨基酸注射液(15AA)灭菌工序批记录》文件编号：沙-生-JP-07-030，《葛根素氯化钠注射液灭菌工序批记录》文件编号：沙-生-JP-13-022）增加相关内容的记录。生产车间在大容量注射剂产品灭菌时已按文件要求用轧盖后的待灭菌产品作为穿刺品。

13.5.实施的部门及责任人：生产车间：肖瑞林。完成时间：已完成。13.6.相关证明性文件

13.6.1.修订后的《大容量注射剂灭菌岗位操作规程》文件编号：沙-生-BZ-GZ-08-093（复印件）。

13.6.2.修订前的《大容量注射剂灭菌岗位操作规程》文件编号：沙-生-BZ-GZ-07-093（复印件）。

13.6.3.修订后的《氟康唑氯化钠注射液灭菌工序批记录》文件编号：沙-生-JP-05-272（复印件）。

13.6.4.修订前的《氟康唑氯化钠注射液灭菌工序批记录》文件编号：沙-生-JP-04-272（复印件）。

13.6.5.修订后的《复方氨基酸注射液(15AA)灭菌工序批记录》文件编号：沙-生-JP-07-030（复印件）。

13.6.6.修订前的《复方氨基酸注射液(15AA)灭菌工序批记录》文件编号：沙-生-JP-06-030（复印件）。

13.6.7.修订后的《葛根素氯化钠注射液灭菌工序批记录》文件编号：沙-生-JP-13-022（复印件）。