抗肿瘤药物研究进展_抗肿瘤药物的研究进展

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抗肿瘤药物研究进展

【摘要】综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，主要是细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物，其次还有新生血管生成抑制剂、耐药逆转剂、反义药物、端粒酶抑制剂等。

【关键词】抗肿瘤药物；细胞毒性；拓扑异构酶；酪氨酸激酶；法尼基转移酶

近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新时代。

随着医学理论及临床实践的不断进展，特别是肿瘤分子生物学的飞速发展，恶性肿瘤的药物治疗已不再拘泥于普通的化学治疗药物。目前的研究焦点正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展,目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：①以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；②以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；③减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解：抗转移药；④以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；⑤针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；⑥促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；⑦特异性杀伤癌细胞：(抗体或毒素)导向治疗；⑧增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂；⑨提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂；⑩针对癌基因和抑癌基因：基因治疗。

本文将主要从细胞毒类抗肿瘤药和以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物最新进展作一简述。新的细胞毒类抗肿瘤药

目前或在相当一段时期内，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗主体。细胞毒性药物的主要缺陷是对实体瘤疗效差，不良反应大，易产生耐药性。但近10年来，细胞毒性抗肿瘤药物的研究和开发有了显著的进展，逐渐改善上述问题。美国国家癌症研究所与制药公司和科研机构合作，现有一批前景良好的新化合物正在临床前和临床I期研究阶段。

下面介绍一些已投入临床使用或临床II，III期试验取得较理想效果的抗肿瘤新药。

1.1 拓扑异构酶抑制剂

真核细胞DNA的拓扑结构由两类关键酶TOPOⅠ和TOPOⅡ调节，这两类酶在DNA复制、转录、重组，以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用。TOPO I 抑制剂主要为喜树碱类化合物，近年发展了2个新的喜树碱类药物，即拓扑特肯和依莲洛特肯,临床上主要对卵巢癌、小细胞和非小细胞性肺癌、宫颈癌、结直肠癌、前列腺癌等疗效较好。由于TOPO I 与DNA片断的共价结合及非共价复合物三维晶体结构已于最近阐明，新TOPO I抑制剂的寻找又成为热点，发展喜树碱类药物的口服制剂以提高治疗指数也显得越来越重

TOPOⅡ抑制剂种类较多，近年来临床上疗效较好的有DNA嵌入型阿霉素衍生物去甲柔红霉素、吡喃阿霉素和非DNA嵌入型的鬼臼毒素类药物鬼臼噻吩甙等。原有抑制剂的改造又发现了一批新的TOPOⅡ抑制剂，如蒽环类抗生素MX2，AD32，AD198，AD312，吡啶并咔唑衍生物S16020-2都进入了临床研究阶段。

1.2 微管蛋白活性抑制剂

微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗肿瘤药物之一。紫杉醇类药物是近年来发现的新作用机制的细胞毒类抗肿瘤药物，由于紫杉醇的溶解度很差，不良反应大和耐药性的产生，许多研究机构正在探寻新的紫杉醇衍生物，并开发缓释等紫杉醇新剂型。

1.3其他

近年来发展了一系列新的TS特异性抑制剂，其中最著名的是raltitrexed(Tomudex)。临床试验中单药或与其他抗癌药（如5-FU）及放射线治疗联用，对头颈部恶性肿瘤、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、软组织肉瘤、白血病等有较理想的疗效。第三代铂类抗癌药物奥沙利铂和萘达铂在临床试验中取得了良好的反响。一项国际多中心临床III期试验表明奥沙利铂与5-FU联合应用，对大肠癌的总缓解率超过50%。目前，奥沙利铂已被认为是治疗晚期大肠癌的一线药，与TOPOI和TS抑制剂的联合化疗试验正在美国、欧洲、中国等地进行中。萘达铂的肾脏毒性较小，临床II期试验表明其对肺癌、头颈部恶性肿瘤、睾丸和女性生殖系统肿瘤有明显的疗效。以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物

2.1蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂

已证明许多PTK抑制剂有抗癌活性，部分可诱导白血病细胞分化；PTK抑制剂与其他抗癌药物合用治疗癌症也取得了一些可喜的成果。小分子肽类受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂的研究已取得显著的进展，在体内外试验中显示出很强的抗肿瘤活性，已准备进入临床试验；SU-101已进入III期临床试验，且因其能增加细胞毒类抗肿瘤药物BCNU的作用，正在准备将两药合用进行II期临床试验。

2.2 法尼基转移酶（FTase）抑制剂

正在进行临床前和临床研究的FTase抑制剂(FTIs)可分为：①法尼基二磷酸（FPP）竞争性FTase抑制剂。这类FTIs如Manumycin A，L-704272，BMS-186511，J-104871等正在进行临床前研究。②CAAX-competitive FTIs：现已设计并合成了具有FTase识别与结合的Ras蛋白C端CAAX序四肽结构特征的肽模拟物，抑制有H-Ras，K-Ras和N-Ras突变的恶性肿瘤，其中Sch-66336已进入I期临床研究。

此外，还有肿瘤新生血管生成(TA)抑制剂、肿瘤耐药逆转剂(RRA)、反义药物、基因治疗、端粒酶抑制剂等。

人类经过几十年来的不懈努力，恶性肿瘤的药物治疗已有了巨大的进步。现代科学，特别是生命科学的迅猛发展，正在逐步揭示恶性肿瘤的发生本质，抗肿瘤药物研究已进入一个新的阶段。紫杉醇等药物的研究成功，表明继续寻找有新作用机制及独特化学结构的细胞毒性药物仍有重要意义。新型抗肿瘤药物如生长因子抑制剂、肿瘤血管生成抑制剂、生物反应调节剂、肿瘤耐药逆转剂、端粒酶抑制剂、基因工程药物等有着良好的研究开发前景，将使恶性肿瘤的治疗从表治走向根治。但由于恶性肿瘤的发病机制非常复杂，要达到真正治愈还需要有一个漫长的过程。

【参考文献】

[1]田红，贺星，徐颂，等.化学合成类靶向抗肿瘤药物的研究进展[J].现代药物与临床，2009，14(1):8-14.[2] Folkman J.Anti416.[3 ] Folkman J.Angiogenesis[ J ].Annu Rev Med,2006,57:1-18.[4] Sledge G W Jr, Miller K D.Angiogenesis and antiangiogenic ther apy [J].CurrProbl Cancer, 2002,26(1): 1-60.[5] Orvig C, Abrams M J.Medicinal inorganic chemistry : introduction[J].Chem.Rev,1999,99(9):2201-2204.[6]张伦.铂类抗癌药物的应用及市场状况[J].中国制药信息，2001，17(3)：7-10.[7 ]王淑嫒，王素英.海洋抗肿瘤活性物质的研究进展[J].食品与药品，2007，9(03A)：55-59.