毒理复习资料_毒理学复习资料

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绪论

1、外源化学物:是在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为 “外源生物活性物质”。包括在食品生产、加工中人类使用的物质，包括食物本身生长中存在的物质

2、食品毒理学（food toxicology）：研究食品中外源化学物的性质，来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品安全性的一门科学

3、食品安全性：食品中不应含有可能损害或威胁人体健康的有毒、有害物质或因素，从而导致消费者急性或慢性毒害或感染疾病，或产生危及消费者及其后代健康的隐患

4、毒性：外源化学物具有的对机体造成损伤的能力

5、毒物：在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物

第一章毒理学基本概念

1、毒效应谱：机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现，直至死亡。毒效应的这些性质与强度的变化构成了外源化学物的毒效应谱。表现为： ①机体对外源化学物的负荷增加，②意义不明的生理和生化改变，③亚临床改变，④临床中毒，⑤甚至死亡。

2、生物学标志(biomarker)：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为接触生物学标志，效应生物学标志和易感性生物学标志。

3、毒性和毒物：毒物在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为毒物(toxicants)。在一定意义上，只要达到一定数量，任何物质对机体都具有毒性；在一般情况下，如果低于一定数量，任何物质都不具备毒性；关键是此种物质与机体接触的量。

毒性是一种物质对机体造成损害的能力。毒性较高的物质，只要相对较小的数量，则可对机体造成一定的损害。毒性较低的物质，需要较多的数量，才呈现毒性。毒性反映毒物的剂量与机体反应之间的关系，除物质与机体接触的数量外，还与物质本身的理化性质以及其与机体接触途径、接触期限、速率和频率有关。

4、效应和反应：效应(effect)是量反应，指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示，如毫克等。

反应(response)是质反应，指接触某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率等。观察结果以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示

5、阈剂量：也称最小有作用剂量：即在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，能使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。阈剂量包括急性阈剂量（Limac）和慢性阈剂量（Limch）

6、靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织称为该物质的靶器官

7、半数致死量(LD50)：指能引起一群个体50%死亡所需剂量，也称致死中量。

表示LD50的单位mg/kg体重，LD50数值越小，表示外源化学物毒性越强；反之，LD50数值越大，则毒性越低。

8、每日容许摄入量(acceptable daily intake, ADI)和最高容许浓度(maximal allowable concentration, MAC)：每日允许摄入量，指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定外源化学物的总量。即指人类终生每日摄入该外源化合物不致引起任何损害作用的剂量

最高容许浓度，指某一外源化合物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。

9、致死剂量包括哪些？绝对致死量(LD100)，半数致死量(LD50)，最小致死量(MLD, LD0l)，最大耐受量(MTD, LD0)

第二章外源化学物在体内的生物转运

1、生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄的过程称为生物转运，即为外源化学物在体内量改变的过程

2、生物转化：外源化学物经酶催化后，化学结构发生改变的代谢过程也称为生物转化，即为外源化学物在体内质改变的过程

3、ADME：外源化学物，经过吸收(absorption)→分布(distribution)→生物转化即代谢(metabolism)→排泄(excretion)过程，即是机体对化学物进行一系列处置的过程。外源化学物在体内的动态变化过程，主要发生变化的参数有质、量两方面。

4、脂／水分配系数：即外源化学物在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相中的浓度与在水相中浓度的比值(脂相中的浓度/水相中的浓度)

5、血／气分配系数：是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。系数愈大，气体愈易被吸收入血液

6、首过效应(first-pa effect)：外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始消除，此未到体循环就被在胃肠道粘膜、肝和肺代谢和排泄的现象。

7、贮存库：进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明显的毒作用。

8、外源化学物通过生物膜的转运种类？

三种：被动转运，包括简单扩散、滤过和易化扩散三种；主动转运；膜动转运。（从能量、载体、浓度方面进行简要说明）

第三章外源化学物的生物转化

1、生物转化：外源化学物在机体内经酶催化发生的化学结构变化

2、生物活化：外源化学物经过生物转化，有的可以达到解毒，毒性减低。但有的外源化学物经过生物转化可使其毒性增强，甚至可产生致突变、致畸、致癌效应，称为代谢活化或生物活化。

3、Ⅰ相反应：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。

4、Ⅱ相反应：指毒物原有的功能基因或由Ⅰ相反应引入（暴露）的功能基因与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应。

5、终毒物：是指外源化学物可直接与内源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。终毒物是外源化学物引起毒作用的关键。

6、微粒体混合功能氧化酶：P-450是细胞色素P-450的简称(也简称为CYP)，是

位于微粒体膜(滑面内质网)上的一组酶，与CO结合后在450nm处有吸收峰。由于P-450催化反应是向外源化学物上加入一个单氧原子，所以也被称为微粒体单加氧酶，也称微粒体混合功能氧化酶。

7、Ⅱ相反应（结合反应）的结合酶以及结合基团的来源？

①葡糖醛酸结合UDP-葡萄醛酸基转移酶为结合酶，供体是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UCPGA）；②硫酸结合，磺基转移酶为结合酶，供体是3„－磷酸腺苷－5‟－磷酸硫酸(PAPS)；③乙酰化作用，乙酰基转移酶为结合酶，乙酰酶A的来源是糖、脂肪以及蛋白质的代谢产物；④氨基酸结合，酰基转移酶为结合酶⑤甲基结合，甲基转移酶为结合酶，甲基来自S－腺嘌呤蛋氨酸（SMA），使生物胺类与甲基结合而被解毒排泄。⑥谷胱甘肽结合，谷胱甘肽S-转移酶（GST）为结合酶，供体为谷胱甘肽

第四章 毒作用机制

1、加合物（adducts）：亲电子毒物与细胞内的亲核部位或基团相互作用，通过共价键形成稳定的化合物。加合物是一种重要的生物标志物，可反映机体对毒物的接触程度。

2、毒性损伤的机制

外源化学物毒作用机制是复杂的，主要涉及干扰生物膜功能、干扰细胞能量生成、细胞内钙稳态失调、细胞因子和细胞信号转导途径紊乱、氧自由基过量生成、与生物大分子共价结合、选择性细胞致死毒性、细胞程序性死亡(凋亡)、肿瘤相关基因突变等

第五章影响毒性作用的因素

1、内剂量：吸收剂量又称内剂量，是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。

2、试述毒性作用的影响因素：环境因素（①气温、气湿、气压，②季节和昼夜节律，③动物笼养形式，④毒物的联合作用）；机体因素（①代谢酶的多态性，②种属和个体差异，③受体与毒物作用敏感性，④其他因素对于毒作用敏感性影响）

总结有：外来因素：1.剂量2.化学物性质3.化合物化学结构与毒性4.接触频数5.接触途径6.膳食因素7.其他外来因素

内在因素：1.肠道吸收与屏障2.毒物与血浆蛋白和组织结合3.排除过程4.肠道微生态5.年龄与代谢能力6.性别

第六章化学毒物的一般毒性作用

1、急性毒性:是指机体（人或试验动物）一次接触或24小时内多次接触某一化学物所引起的毒效应，包括一般行为、外观改变及形态改变，甚至死亡

2、急性、亚慢性和慢性毒性作用试验设计及评价

急性毒性试验设计

（一）实验设计前准备

（二）实验动物选择

（三）各剂量组动物数及实验动物分组

（四）实验动物喂养环境

（五）剂量选择及剂量分组 亚慢性和慢性毒性试验方法1.实验动物选择和染毒期限2.染毒途径

3、试验分组和剂量设计4.观察指标5.数据处理和结果分析6.亚慢性、慢性毒性作用评价(具体的参照课本)

第七章化学毒物的生殖毒性

第八章化学毒物的致突变作用

1、突变、诱发突变、直接诱变剂、间接诱变剂、碱基置换、转换、颠换、错义突变、同义突变、无义突变

2、化学毒物致突变作用的机制？

突变可分为基因突变、染色体畸变及基因组改变，外源化学物引起基因突变和染色体畸变的靶主要是DNA，而引起非整倍体及整倍体的靶主要是有丝分裂或减数分裂器，如纺缍丝等。一以DNA为靶的损伤机理：

1、与DNA分子共价结合形成加合物

2、嵌入DNA链

3、改变碱基的结构

4、碱基类似物的取代

5、二聚体的形成。二不以DNA为靶的损伤机理：

1、对DNA合成和修复有关的酶系统作用

2、对纺锤体的毒作用

3、Ames试验原理和应用？

细菌回复突变试验是以营养缺陷型的突变体菌株为指示生物检测基因突变的体外试验。常用的菌株有组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌和色氨酸营养缺陷型的大肠杆菌。在试验中加入的代谢活化系统一般是S9混合液。S9即经多氯联苯诱导的大鼠肝匀浆，经9000g离心得到的上清液。在S9中再加入一些辅助因子，如辅酶Ⅱ(NADP)、葡萄糖-6-磷酸，K+／Mg++及缓冲液等组成S9混合液(S9mix)，构成NADPH再生系统。利用是否能引起鼠伤寒沙门氏菌组氨酸缺陷型（hisˉ）菌株的回复突变来判断化学物质是否诱变剂和致癌剂，并能区别突变的类型（置换或移码突变）

4、常用的遗传毒理学试验：Ames试验染色体畸变试验微核试验双微核试验骨髓微核试验显性致死试验程序外DNA合成试验姐妹染色单体交换试验转基因动物致突变试验

第九章 外源化学物的致癌作用

1、直接致癌物：有些致癌物可以不经过代谢活化就具有活性，称为直接致癌。亲电子性有机化合物，不依赖代谢活化，能直接与DNA反应。

2、间接致癌物：需经宿主或体外代谢活化成亲电子剂后才能与DNA反应。

3、终致癌物：经过代谢转化最后产生的活性代谢产物称为终致癌物。

4、简述化学物致癌机制

化学致癌机制重要的学说有亲电子剂学说、体细胞突变学说、癌基因学说和癌变的阶段学说

目前认为，正常细胞经过遗传学改变的积累，才能转变为癌细胞，癌症的发生是多阶段过程，至少包括引发、促长和进展阶段（具体的看书）