毒理学读书笔记——邻苯二甲酸酯类_邻苯二甲酸酯介绍
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毒理学读书笔记
隐藏在光鲜亮丽被膜下的威胁
（来自网络）
当代爱美女性都喜欢用指甲油来妆点自己的指甲，绚丽的颜色、精致的图案能够给人以个性的美感，但是在这光鲜亮丽的被膜下却存在一种遗传毒物——邻苯二甲酸酯，它在不经意间侵蚀着人类的健康。
一、邻苯二甲酸酯类基本概述
邻苯二甲酸酯(简称酞酸酯，PAEs)，它是苯二甲酸酐与醇反应的产物。邻苯二甲酸酯是世界上生产量大、应用面广的人工合成有机化合物之一，它被普遍应用于医用血袋和胶管、驱虫剂、化妆品（主要用作指甲油的增容剂和香料保留剂）、香味品、润滑剂、润滑油和去污剂等数百种产品的生产中。
由于邻苯二甲酸酯作为可增塑剂被添加到塑料生产过程中时并不与塑料分子发生结合，这类物质可以从塑料制品中渗出，人类在使用塑料产品的过程中可通过皮肤接触、吸入、直接摄取此类物质，从而对人体的健康造成极大的危害。
曾有研究表明，环境中微量PAEs可产生多种扰乱动物内分泌的生化效应，于是将PAEs归入内分泌扰乱化学品中的环境雌激素。研究人员也发现邻苯二甲酸酯类叮能是导致孕妇早产的风险因素之一。
工业上使用的约有14种，其中6种邻苯二甲酸酯类被美国国家环保局(EPA)列为优先控制污染物，它们分别是邻苯二甲酸二甲酯(DMP)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸二辛酯(DOP)、邻苯二甲酸丁基苄基酯(BBP)和邻苯二甲酸(2-乙基己基)酯(DEHP)；其中，DMP、DBP、DOP被我国列为优先监测污染物。这些化合物都有类雌激素作用，影响生物体内激素的正常分泌，可产生致畸、致癌、致突变作用。近年来于邻苯二甲酸酯类的研究主要集中于对生殖系统以及肝脏的毒性上[2]。
二、邻苯二甲酸酯类毒性简要剖析
1.实验研究DEHP的致突变作用[8]
（1）微核试验：将小鼠随机分成5组，每蛆10只，雌雄各半，DEHP设3个剂量组：3 000、1 500，300 mg／kg，阴性对照组给溶剂纯玉米油0.3 ml/只，阳性对照组经腹腔给环磷酰胺(40 mg／kg)。采用间隔24h两次给药法，末次给药后6 h处死动物，取双侧股骨骨髓常规制片，计算嗜多染红细胞微核率，采用泊松分布检验进行统计学处理。
结果：微核试验DEHP对小鼠嗜多染红细胞微核率有明显影响，可使大、中量剂量组微核率明显高于阴性对照组(P
DEHP对小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率的影响
组别
大剂量组
中剂量组
小剂量组
阴性对照组
阳性对照组
（2）染色体畸变试验：将小鼠随机分为5组，每组6只，雌雄各半。DEHP设3个剂量组即6 000、3 000和l 500 mg／kg，阴性对照组给溶剂0.3 ml／只，阳性对照组经腹腔给环磷酰胺30mg/kg。采用间隔24 h两次给药法．末次给药后6 h处死动物，于处死前4 h腹腔注射秋水仙素(4 mg／kg)，取双侧股骨骨髓制片，第鼠标本分析100个中期分裂的淋巴细胞，记录发生畸变的类型和数量，结果以细胞畸变率(％)表示。剂量（mg/kg）3000 1500 300 —— 40 动物数 8 8 8 10 10 观察细胞数 8000 8000 8000 10000 10000 微核数 52 33 12 11 263 微核率(‰)6.50** 4.12* 1.50 1.10 26.30 注：与阴性对照组比较* P
结果：仅大剂量组的染色体畸变率明显高于阴性对照组。
DEHP对小鼠骨髓细胞染色体畸变率的影响
组别
阴性对照组
小剂量组
中剂量组
大剂量组
阳性对照组 剂量（mg/kg）动物数 0 1500 3000 6000 30
—— 6 6 6 6 6 —— 观察细胞数 600 600 600 600 600 —— 畸变细胞数 5 12 12 15 143 —— 畸变率（%）0.83±0.41 2.00±1.79 2.00±1.09 2.50±1.47 23.83±5.15 —— ——
(3)摘要思考：在课堂上我们学习过微核试验和染色体畸变试验的分析理论，也进行过微核试验的操作，我们知道微核率、染色体畸变率的高低反应组织DNA损伤的程度。DNA损伤后大部分情况下都会导致突变的发生，而其损伤的程度可推测致癌可能性和组织癌变的情况，这些研究表明邻苯二甲酸酯对人类是存在潜在的致癌性的，而且在现实生活中也证实了它在这方面的作用。
2.邻苯二甲酸酯类的雄性生殖系统毒性研究
（1）.基本情况
已有一些流行病学研究指出，邻苯二甲酸酯类化合物和生殖健康相关。比如母乳内存在的单酯-邻苯二甲酸乙基乙基酯（MEHP）对新生儿的性激素水平有负面影响。邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)对间质细胞的功能无直接影响，它可能只是毒素的前体，进入人体后，很快被胃肠道、肝及血液内的酯酶水解，代谢为单酯-邻苯二甲酸乙基乙基酯（MEHP）而具有毒性[5]，其对睾丸间质细胞和支持细胞的毒性是DEHP的10倍。在胚胎期，男性胎儿的生殖系 统受到影响后，可在不同的生命阶段表现为不同的疾病。出生时可表现为隐睾症和尿道下裂；[3]
青少年期可表现为青春期延迟； 成年期可表现为睾丸恶性肿瘤和精子生成减少。这类病变可统称为睾丸源性生殖障碍综合征（testicular dysgenesis dyndrome, TDS）。有研究者用啮齿类动物模型做了PAEs对睾丸细胞发育影响的实验，最新研究发现，动物（大、小鼠）在胚胎期接触PEDs，会产生TDS。还有报道显示，接触邻苯二甲酸酯类化合物与雄性生殖器官的不良发育有关。
（2）以邻苯二甲酸二丁酯（DBP）为代表物研究邻苯二甲酸酯类的生殖毒性 有研究以邻苯二甲酸二丁酯（DBP）为邻苯二甲酸酯类的代表物，通过观察DPB对发育过程中F1带幼鼠睾丸酮（T）水平和雄激素结合蛋白（Androgen-binding protein, ABP）、抑制素（inhibin）、苗勒氏管抑制物质（MIS）基因表达影响，从调控雄性生殖系统的下丘脑—垂体—性腺轴角度探讨其生殖发育毒性的作用机制。该实验设立3个染毒组，DBP染毒剂量依次为50，200，1000mg/kg。另设一个溶剂对照组（0mg/kg）。染毒方式为孕鼠灌胃染毒，自妊娠第1天)至21天后哺乳期结束,每天1次，灌胃容积为0.5ml/（100g*bw）。停止染毒后，F1带雄鼠饲养至性成熟期。运用RT-PCR方法观察DBP对大鼠子代不同发育阶段睾丸的MIS、ABP和inhibin表达水平的影响，并采用ELISA法检测DBP染毒后大鼠睾丸酮水平的变化情况。
结果表明，高剂量(1 000 mg(kg．bw))的DBP能够减少睾丸支持细胞中雄激素结合蛋白和inhibin的mRNA表达量，说明DBP可以通过损伤睾丸支持细胞，使其分泌的蛋白ABP和inhibin明显减少；另一方面，ABP的生物学功能是与睾酮结合而发挥睾丸酮的生物学作用，其表达减少导致能发挥有效生物学作用的睾丸酮水平下降，这可能是DBP致附睾发育不全等雄激素依赖的生殖系统损害的一个可能的作用机制。
（3）摘要思考:在这个实验研究中得出了DBP通过影响ABP、inhibin的基因表达来产生雄性生殖毒性。然而这里的动物实验并不能说明邻苯二甲酸酯类化合物是否直接与DNA接触来影响其正常作用。结合前文的微核试验和染色体畸变试验的结论，论证强度也不太大。在这里，还需要分子生物学的技术来进行进一步的探讨。
3.邻苯二甲酸酯类的肝脏毒性研究
（1）.DEHP引起肝脏过氧化物酶体的增生
DEHP在啮齿动物中通过过氧化物酶体的增生引起肝癌。在实验研究中，通常通过观察动物肝脏过氧化物酶体体积、数量，以及过氧化物酶体增生物激活受体(PPARs)的变化来了解外源性物质是否具有肝脏毒性。过氧化物酶体体积和数量的增加，可导致肝肿大或肝癌等。邻苯二甲酸酯类也是一种过氧化物酶体增生物，而且当大鼠暴露在其中时，可观察到大鼠体内过氧化物酶体增生物激活受体的增加。邻苯二甲酸酯类化合物在体内主要代谢为邻苯二甲酸单酯，为了证明邻苯二甲酸单酯对肝脏的毒性，2004年，美国宾夕法尼亚大学Peters等研究了一系列邻苯二甲酸单酯对小鼠和人的PPARα、PPARβ、PPARγ的激活作用。结果表明，小鼠的PPARα和PPARβ与人类的相比，通常在较低的邻苯二甲酸单酯浓度下被激活，而小鼠和人的PPAR γ对邻苯二甲酸单酯表现出相同的敏感性；研究结果还表明，邻苯二甲酸单酯侧链越长，作用就越明显[6]~[7]。
（2）.过氧化物酶体增值剂的毒作用机制
过氧酶体增殖剂通过受体介导的模式刺激过氧化酶体的增值，在细胞内通过与一种雌激素样核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ）结合并激活此受体。此受体是一类由配体激活的核转录因子，为核激素受体超家族中的成员，通过与特异的DNA反应元件作用控制基因表达，在调节脂质代谢、糖代谢等方面起重要的作用。临床发现许多肿瘤如乳腺癌、结肠癌、胃癌等细胞中有PPAR-γ的高表达。目前认为过氧化物酶体增值剂诱发肿瘤的原因可能与诱导氧化应激状态，导致过氧化氢的产生和降解失衡，损伤细胞内膜或DNA；继而诱导DNA复制、干扰细胞周期调控，影响分化和增生有关。
（3）.摘要思考：过氧化物酶体增殖剂可导致细胞内氧自由基过量生成，体内的自由基的清除主要依赖于超氧化物歧化酶（SOD）的作用。当氧自由基的量超过了SOD的负荷，势必会让毒物引起细胞调节功能、维持功能、修复功能的障碍，如此发展下去就会造成细胞组织的癌变。
三、邻苯二甲酸酯类的研究进展
近来的研究指出，PAEs主要的危害在于环境激素作用，其可在极低的浓度下干扰人和动物的内分泌系统．其对内分泌系统的扰乱是通过雌激素受体(Estrogen receptor)介导的反应，通过与雌激素受体结合，作用于DNA中雌激素反应元件(Estrogen responsive element)激活基因的转录，产生雌激素效应。
PAEs是一种致癌物质，能引起胎儿死亡和畸形，睾丸和肝脏病变。它具有雌激素活性，致畸性，能促使过氧化物酶体增生。尤其，它能引起实验动物的生殖障碍[10]。某些PAEs还是啮齿类动物致癌物，但是其对于人类的致癌性还没有最终确定。几种PAEs以及它们的代谢产物显示出对于动物生长和发育的毒性，尤其会影响到雄性动物的生殖系统发育，并疑似有内分泌干扰和调节效应[12]。
在怀孕期间，母亲和胎儿可能通过医疗器械接触邻苯二甲酸酯类化合物。胚胎在子宫内的接触也受到了关注，因为有些邻苯二甲酸酯类化合物，包括DEHP 和邻苯二甲酸二丁酯（DBP），目前被认为对发育过程具有潜在毒性。有关人类接触邻苯二甲酸酯类化合物的流行病学研究仍需进行下去，邻苯二甲酸酯类化合物对生殖健康的影响也需进一步的阐明[13]。
四、个人记录感想
人类对邻苯二甲酸酯类对生物的毒作用的研究还有待完善,有相当的实验数据说明其对实验动物肝脏、雄性生殖系统损伤性以及一定致突变性和致癌性，也有病例资料表明了其对人类存在的致癌、致畸性。目前得出的结论就是邻苯二甲酸酯类是一种表观遗传致癌物（epigenotoxic carcinogen）,即不作用与机体遗传物质的化学致癌物。我所查阅的文献中主要强调的是其通过 作为过氧化物酶体增殖剂来引起动物细胞和组织的损伤和癌变。但其又被认定为是一种环境雌激素，那么也许它也作为内分泌调控剂来产生毒性。
在阅读文献时，我发现邻苯二甲酸类的物质是应用的相当广泛。那么这种遗传毒物其实距
离我们很近，我们不能避免与其接触，但是我们可以通过调整自己的生活习惯和日常行为来保证我们处在危险范围之外。
毒理学研究是一门要求很高的技术，从猜想一种外源化学物的毒性作用，到设计、实施实验直至最后的结果分析、评价然后得出结论是一个很漫长的过程。即使有了结论，但是研究还在继续，就像霍金说的：“即使现在是正确的结论将来也可能是证明是错的”。持科学的态度来看，当一种物质被证明了其毒性，我们不能就因此而排斥它，因为也许它在另外的领域是可以为人类造福的；反之，在生活中我们所喜好的食物、事物不能仅迷恋于其给我们带来的表观感受，就像指甲油一样，在它漂亮的被膜下面是掩藏着威胁人类健康的毒物的。
参考文献：
[1].Luo Zhuhua, Huang Xiangling, Ye Dezan.应用与环境生物学报，Chinese Journal Of
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[2].邻苯二甲酸类环境污染物健康危害研究新进展，王小逸等 环境与健康杂志 JOURNAL OF
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[3].邻苯二甲酸二丁酯雄性生殖毒性分子作用机制，刊名：中国公共卫生 CHINESE JOURNAL
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[4].Chen G., Dong L.NATIONAL JOURNAL OF ANDROLOGY中华男科学杂志2007，13（3）195-196
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