无聚合物涂层药物洗脱支架学术研讨会_药物洗脱支架材料
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无聚合物涂层药物洗脱支架学术研讨会
会议简介
本次会议于2011年6月25日，在“OTRIC东方桡动脉俱乐部”举行。
东方心脏病学大会桡动脉俱乐部（OTRIC）于2010年6月25日在上海成立，由沈卫峰、葛均波、魏盟教授担任主席，葛雷、陆志刚、张清教授担任秘书长。OTRIC将秉承既往风格，以定期的学术动态交流、疑难病例讨论、并发症案例讨论等形式进行学术探索活动，致力于为经桡动脉介入治疗学习者提供打造一个优良的技术交流平台，为经桡动脉介入技术发展提供原动力。
与会医师
瑞金医院副院长 沈卫峰
中山医院心内科 葛 雷 第六人民医院心内科 陆志刚
仁济医院心内科 张 清
瑞金医院心内科 张瑞岩
第十人民医院心内科 李伟明
沈卫峰教授：今天很高兴在此举办“OTRIC东方桡动脉俱乐部”第四次会议，我们主要就经桡动脉介入治疗进行学术交流和探讨。随着介入治疗的广泛开展，在我国特别是经济发达地区，针对大多数冠心病病人都已采用经桡动脉介入治疗方法了，（三级医院达90%）经桡动脉，介入治疗以创伤小、病人舒适度高、术后恢复快等优点为广大医生患者所认可。近年来随着临床医生介入手术水平的不断提高，经桡动脉介入治疗可以取得与经股动脉介入治疗同样的效果，且克服了种种困难，使得原本不宜经桡动脉介入治疗的身材矮胖的女性，也可以顺利开展该手术。在座的各位医生都在进行临床介入第一线的治疗，今天我们讨论的主题是“无聚合涂层药物洗脱支架的应用前景”。这也是一个较新理念，是否能兼具药物洗脱支架与裸支架的优点，需要进一步证实与探讨。首先请第六人民医院的陆志刚教授为大家做题为 “无聚合物涂层药物洗脱支架是一种理想的药物洗脱支架吗？”的报告。
陆志刚教授：桡动脉俱乐部举办活动至今已是第四次，在沈卫峰院长、葛均波教授和魏盟教授等专家的多方支持和主持下，活动取得了很好的效果，且一直进行得很顺利。今天我们讨论的主题就是“无聚合物涂层药物洗脱支架的临床应用”。
支架的问世，经皮冠状动脉腔内血管成形术（PTCA）技术的应用，开创了冠心病治疗从药物治疗时代到裸支架介入治疗新时代。对于支架，我们临床医生已经应用得非常普遍。冠脉造影成为临床诊断的“金标准”。PTCA在改善冠心病人的症状方面的效果比较明显，从最初的球囊扩张术应用，可以很好地缓解病人的症状，但是术后再 狭窄引起的心绞痛则成为了新的困扰；到裸支架(BMS）的出现解决了冠心病治疗更多的问题，可是由于金属支架在体内，容易引起再狭窄则带来了更多问题，介入心脏病学之父Andreas Gruentzig曾经说过： “如果没有再狭窄的出现，PTCA将是治疗冠心病的一项非常完美的技术。
为了解决再狭窄的问题，科学研究一直不断，到了2000年，DES（药物洗脱支架）的出现，成为了冠心病介入治疗的一项跨时代的标志，DES 开始用于临床至今已有10年，开始我们满怀信心，DES带确实给我们很多欣喜，再狭窄的发生率明显降低，甚至有试验结果证实再狭窄发生率为0。但是随着使用时间的增加，DES的晚期迟发血栓形成则成了新 的问题，临床医生从对再狭窄的关注转到对晚期血栓形成的担忧。
临床研究发现，BMS和DES的雷帕霉素（SES）和紫杉醇（PES）均有晚期血栓形成现象出现。但DES有高于BMS的趋势，特别是在180天以后。
DES的经典结构包括：支架平台，药物（雷帕霉素、紫杉醇等），聚合物涂层。引起支架血栓的因素有很多，除支架本身因素外，还有患者的因素、病变的因素、操作技术因素以及其它未知的因素。今天我们主要讨论支架因素：
1.聚合物的高致敏性，聚合物作为一种外来物质进入体内，有些病人会出现过敏反应，进而引发血管的慢性炎症，内皮化不完全等等，最终可以导致血栓形成。聚合物的存在有利有弊，首先好处是作为载体将药物附于支架上；但是由于聚合物涂层不均一，网状聚合物表面膨胀，以及聚合物剥落等弊端，均可以引起持续性炎症，导致修复延迟引发血栓形成的风险。临床由于聚合物的安全性引起的顾虑还包括： 迟发晚期血栓，血管内皮修复不完全，血管正向重塑—晚期贴壁不良，延长抗血小板治疗的时间。
2.支架覆膜的问题，也和血栓形成有关联。
鉴于这两个问题，国外开始研究考虑制作有孔支架，直接在支架上开槽携带药物，从而省去了聚合物涂层。这种支架的临床应用取得了较好的效果。对比无聚合物药物洗脱支架（SES）的血栓形成率，前者有所降低；无聚合物药物洗脱支架与佐他莫斯洗脱支架晚期血栓形成对比，则有显著性降低。国外在无聚合物涂层药物洗脱支架方面做了很多研究，国内在这方面也做了大量工作，其中由辽宁生物医学材料 公司生产的垠艺 无聚合物涂层紫杉醇药物洗脱支架为临床试验较多的，由瑞金医院领衔的关于垠艺 支架临床安全性及疗效多中心试验SERY-1等会儿将由张瑞岩主任为大家详细介绍。我们医院对比垠艺 微盲孔载药冠脉支架与 雷帕霉素永久涂层药物洗脱支架的安全性和有效性的前瞻性、单中心、随机对照临床研究正在进行中。无聚合物涂层支架首先可以减少由聚合物涂层引起的迟发晚期血栓、血管内皮修复不完全、晚期贴壁不良、延长抗血小板治 疗的时间等等不良反应，同时通过微孔将药物缓慢释放达到安全有效的结果，而且实验证明内皮修复快速。
乐普新一代无载体药物洗脱支架既具有DES的有效性，又具有BMS的安全性。它可以直接在支架机体表面制备出微孔表面，再选用抑制再狭窄效果良好的雷帕霉素，并通过微孔将药物缓慢释放达到安全有效的结果。Nanoplus的药物释放周期为1-2个月，经3个月完成裸支架修复，直到最终停药。由北京大学第一医院霍勇教授为主要研究者，有19个单位 组成的研究中心，进行了Nanoplus临床试验N—FIM。得出最终结论：
1、通过2年随访，6-9个月的造影显示Nanoplus SES能有效预防再狭窄，其晚期丢失和再狭窄率与Partner相比无显著差异。
2、12个月的临床结果显示，二者在累积MACE发生率、死亡率、心梗、TVR等方面无显著差异。
3、24个月的临床结果显示，二者在累积主要心脏不良事件（MACE）发生率、死亡率、心梗、靶血管再次血运重建（TVR)等方面 无显著差异。
4、由于Nanoplus无载体药物支架有再药方式的优势，与聚合物药物支架相比，使用无载体药物支架的患者在停用氯比格雷时间
上具有优势。当然，目前看来无聚合物涂层支架尚存在再狭窄的发生，同时对于一些血管扭曲等情况的病人无法使用，但是我们仍相 信无聚合物涂层支架将是未来支架行业的一项主要技术。
病例一：患者：男性，50岁，因心绞痛入院。造影提示，第一对角支开的口处有90%狭窄，前降支40%左右狭窄。手术的策略：手术当初考虑对角支病变的处理，做完球囊扩张以后，送入支架的过程中，出现支架脱载，这时将脱载的支架放在对角支附近，就地释放，再采用Culotte技术。术后病人还是接受了规范治疗，也无心绞痛症状。出院1年后，进行了造影检查复查，前降支第一对角支处没有明显的狭窄。
病例1 —— 术前
病例1 —— 术中
病例1 —— 1年后随访
葛雷教授：陆教授采用的是Szabo技术，使用这种技术时，如果向前推支架时速度过快，很有可能支架会脱载。这个病例就有可能是支架在推送过程中，支架脱载。使用Szabo技术时，首先要在体外用手捏住支架的大部分，然后将支架球囊充盈至1-2atm,待支架杆翘起来后，通过支架侧孔送入第二根导引钢丝，然后再把翘起的支架杆捏回原位。但是使用垠艺 支架进行这种操作有可能影响其疗效，因为反复用手捏支架，支架上的药物可能会在一定程度上丢失，从而影响疗效。
病例二：患者：男性，62岁，因不稳定性心绞痛入院，造影检查发现右冠中远端有80%狭窄。手术策略：术中使用了垠艺 药物洗脱支架，术后做了血管内超声（IVUS），病情恢复非常良好的。通过规则的药物使用，一年后随访时，再次进行血管内超声复查，并没发现明显的再狭窄。
病例2 —— 术前 病例2 —— 术中 病例2 —— 1年后随访
沈卫峰教授：感谢陆主任为我们提供的两个病例。第一例开始做的不是很好，第二例操作很成功。目前我们对术后效果的观察，通过IVUS有时候看不清楚血管内皮修复的情况，还无法确定治疗效果。将来有望通过OCT观察血管内皮修复情况，以便指导临床药物治疗。我们在做无聚合物涂层药物洗脱支架治疗时，多采用双联抗血小板治疗，最好能够了解到血管内皮损伤修复情况，不要简单以半年为界停止治疗。对于其他支架，比如Nano我还没有使用的经验。垠艺 支架作为无聚合物涂层药物洗脱支架，有其优势，但是微孔载药在一定程度上给手术操作带来了难度，同时对一些血管扭曲的情况则不宜使用。目前临床使用后发现，虽经技术改进，该支架的质地仍比其他支架硬一些。对于其临床效果，仍需我们长期观察，并且在手术操作时注意各个事项。
李伟明教授：听了刚才介绍的2个病例，有很大收获，我想提三个问题：
1、选取无聚合物药物涂层支架治疗的病例是否随机呢？
2、比如有血管扭曲的情况，支架本来就不易通过，请问临床对类似的情况是怎样解决的？
3、还有就是后扩张问题，类似的病例是否有需要100%的后扩张呢？
陆志刚教授：对于特殊病例的确需要术前的充分准备，包括扩张是否充分，支持力度要足够，总之需要各种技术的协同。而且我们在使用的过程中要经常与生产厂家沟通，不断改进支架本身的工艺，现在的使用情况已有好转。至于后扩张是否进行要看IVUS检查结果，只要感觉到支架显示有点问题，就需要做后扩张。
张瑞岩教授：垠艺支架为国内首个临床使用的无聚合物涂层药物支架，我们瑞金医院作为牵头单位完成了一项大型国产无聚合物涂层紫杉醇药物洗脱支架安全性和疗效多中心注册研究（SERY-1），12个月随访结果已经发布。现在我为大家汇报一下研究结果。对于DES引起延迟愈合、晚期追赶现象目前在临床上已得到广泛认同，对于无聚合物涂层药物洗脱支架，国外开展了不同雷帕霉素剂量或者雷帕霉素和普罗布考两种药物联合的无聚合物涂层支架的临床试验，并与传统聚合物涂层支架疗效进行对照。ISAR-TEST的312个月随访结果证实，雷帕霉素单一药物无聚合物涂层药物洗脱支架的晚期管腔丢失为0.47mm，而生物可降解涂层和永久涂层支架分别为0.17mm和0.23mm。此外，根据2年随访冠脉造影结果，第一年无聚合物涂层药物洗脱支架和紫杉醇药物洗脱支架的再狭窄发生无明显差别，较雷帕霉素洗脱支架高，但是一年后，无聚合物涂层药物洗脱支架再狭窄几乎没有变化，其余2种则有明显上升趋势。这称为聚合物涂层药物洗脱支架的晚期追赶现象。
SERY-1由瑞金医院和武汉亚洲心脏病医院为主要研究单位，来自全国的27家单位参与研究。入选标准：年龄>18岁，男女不限，De novo病变，直径狭窄程度>70%,血管参考直径2.5～4.0mm，植入垠艺 支架；排除标准：急性ST抬高心肌梗死1周内，冠脉搭桥术后桥血管病变，极度扭曲、严重钙化或明显血栓病变，LVEF
研究主要终点为术后12个月的主要不良心脏事件（MACE），次要终点为术后12个月血栓事件（ARC定义），其中MACE就包括死亡、再次心梗及靶病变再次血运重建。
入选患者1045例，临床随访：30天随访1045例（100%），6个月随访1035例（99.0%），12个月随访1032例（98.8%）；造影随访9-12个月。1045例病例中既往心梗史：21.5%，既往PCI史：7.6%，既往CABG史：0.5%，糖尿病22.7%，高血压60.2%，高血脂症36.0%，目前吸烟：42.5%，心绞痛类型：稳定型19.0%，不稳定型：78.1%，无症状心肌缺血2.9%，LVEF（%）：59.7±9.8，这些病例都是临床真实病例，没有特别选取病种以降低治疗难度。
术前用药，阿司匹林：99.1%，氯吡格雷：96.7%，低分子肝素：34.5%，肝素：17.3%。手术入路的选择：因为全国27家医院参与，没有特别要求，主要根据手术的习惯来操作。58.3%经股动脉，41.4%经桡动脉，其他（尺动脉、肱动脉）占0.3%。
冠脉病变情况：分布，狭窄主要在左前降支，右优势型：87.8%，左优势型：3.5%，均衡型：23.5%。TIMI血流分级：0级：10.7.%，I级：8.00%，II级：18.30%，III级：63.00%。靶病变个数 1处：73.6%，2处：21.1%，3处：4.8%，4处：0.6%。靶病变分型：A:23.0%,B1：21.5%,B2：24.1%,C:31.4%.靶血管统计LAD：45%，LCX：24%，RCA：30%，LM：1%。手术情况直接支架术：34.0%，球囊预扩张：66.0%，预扩张球囊直径：2.3±0.4mm，预扩张球囊长度：17.7±5.4mm。预扩张最大压力,11.1±3.3atm，预扩张时间8.8±6.3s：预扩张次数：1.6±0.9。平均支架数/患者：1.64，平均支架数/病变：1.24，支架长度：21.5±5.3mm，扩张压力：14.2±3.0atm，扩张时间：9.1±4.8s。扩张次数：1.4±0.6，重叠支架比例18.5%，重叠支架总长度：47.3±12.4mm，球囊后扩张：26.0%，应用远端保护装置：0.4%，应用IVUS：5.6%。
我们都知道，支架扩张不良对预后的影响是很大的。对于支架压力的统计结果大部分都很高，有个别病人压力很低，除了和扩张技术有关外，主要有一些小血管不敢扩张过度。
手术结果：病例入选共计1045例，植入支架共计1713个，器械成功率99.9%，手术成功率99.7%。
临床研究结果：30天随访,心源性死亡：0.19%，非致命性再次心肌梗死：0.00%，支架内血栓：038%，靶病变血运重建：0.00%，主要心脏不良事件：0.38%。6个月随访，心源性死亡：0.68%，非致命性再次心肌梗死：0.29%，支架内血 栓：0.77%，靶病变血运重建：2.42%，主要心脏不良事件：2.61%。12个月随访，心源性死亡：0.78%，非致命性再次心肌梗死：0.39%，支架内血栓：0.97%，靶病变血运重建：4.46%，主要心脏不良事件：5.62%。
通过统计图反映出前6个月前靶病变再次血运重建例数增加很快，6个月后发生逐渐减慢。同时对支架内血栓进行了统计，包括造影明确支架血栓、可能的支架血栓、可疑的支架血栓，总发生数10例（0.97%）。
还做了不良事件亚组分析，包括病变长度与MACE发生率、血管直径与MACE发生率以及糖尿病与MACE发生率等。
最后将7种不同药物洗脱支架临床试验（e-Cypher、E-FIVE、OLYMPIA-I、OLYMPIA-ii、GREATE、FIREMAN、Partner、SYRE1）临床试验12月MACE发生率、心源性死亡和MI发生率、靶血管血运重建以及血栓事件进行比较，得出如下结论： 聚合物涂层药物支架的缺陷:1.延迟愈合；2.晚期血栓；3.晚期追赶。
无聚合物涂层药物支架异军突起：
1.加速愈合；2.晚期血栓减少；3.无晚期追赶现象。对垠艺 无聚合物涂层紫杉醇药物洗脱支架的实验研究结果：即刻手术成功率99.9%、主要MACE发生率5.62%、ARC定义的血栓事件0.97%。无聚合物涂层药物洗脱支架安全有效，观察时间越长，越能够看到效果，我们准备随访5年，已经准备在长城会上报24个月的随访结果。
沈卫峰教授：垠艺支架是一种新的无涂层、微盲孔药物洗脱支架，现在我们的操作技术已经做了一些改进，在安放支架过程中操作不当可能会使支架上携带的药物脱落，影响疗效。首先要做预扩张，尽可能扩张充分，支架不要拔出拔进，避免药物脱落。再就是需要高压扩张，使支架和血管很好的贴壁，这样发生再狭窄的情况就会减少很多。
葛雷教授：国外目前各种无聚合物药物涂层支架的使用情况，除YOKON支架外，其他类似支架其临床疗效都不尽人意。垠艺 支架的材质为不锈钢，又是微盲孔载药，势必支架杆较厚，其他支架如Xience V, Resolute, Promus Element等支架杆的厚度仅为80-88μm。支架杆较厚，除了影响其病变通过能力之外，还有可能影响其临床疗效。裸支架时代研究证明：支架杆越薄，对血管壁的损伤越小，再狭窄的发生率越低。刚才沈院长也提到霍勇教授在日本展示的报告中Nano支架使用后炎症更高。另外也有研究发现支架杆越厚，内皮覆盖程度越差。能否将垠艺支架的材质改为合金，这样既可以降低厚度，提高其病变的通过能力，又可以提高血管内皮覆盖程度，同时减少局部的炎症反应。
张清教授：我们仁济医院也做了一些植入无聚合物载体的药物洗脱支架术，东西两院加在一起近100例。其中有Sorin公司研发的Janus晶碳微膜烤瓷支架及德国Translumina公司推出的YUKON药物洗脱支架。9至12个月后冠脉造影随访显示，Janus支架内再狭窄出 现 率 偏 高。Y U K O N 支 架 内 再 狭 窄 发生率稍有降低，所幸无一例病人发生急性或晚期血栓。但是YUKON支架出现一个严重问题：有3例手术前欲取出支架时，无法将套在支架表面的外套拔出，粘得 很 紧，待 拔 出时支架表面的药物有所脱落，估计与放置冰箱中时间过长及支架生产工艺技术层面上的问题有关系，所以目前我们很少采用该支架。希望我国自主研发出的新一代无聚合物载体药物洗脱支架在保证临床治疗结果的同时，又能降低晚期血栓发生率的问题。
沈卫峰教授：今天的会议讨论很热烈，这种形式非常好，这些都是我们自己操作经验，大家在一起交流讨论，可以解决一些技术上、认识上的问题，除了提出自己的意见，还可以和厂家提出要求，包括生产技术的。葛雷教授提出的能否采用合金作为支架的材料，使得支架更薄，从而降低炎症反应，且提高内皮覆盖程度，加上无聚合物涂层微孔支架，可以达到很好的效果，这可能是一个方向，当然最终希望达到可吸收材料。将来大家在一起不仅要分享成功的经验，更需要交流失败的经验教训。
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