药物毒理学课件_药物毒理学教学课件
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?三环类抗抑郁药的药物合用 高压危象 合用：单胺氧化酶抑制剂、增强去甲肾上腺素释放药物 血管a受体过度兴奋 ②药物-神经递质受体相互作用 GABA受体 激动 巴比妥类 镇静、麻醉、中枢抑制 ③药物-信号传导相互作用 电压门控Na通道
利多卡因/普鲁卡因
局部麻醉
抑制
心动过缓 第三水平，长期毒性试验（第二阶段）
（1）动物长期毒性试验（半年以上）；（2）哺乳类动物致突变试验；（3）啮齿类动物2年至癌试验；（4）人类药代动力学试验；（5）人类临床试验；（6）短期和长期用药的流行病学资料。
（四）药物毒理学研究 在新药临床试验阶段的任务 第一期临床研究 第二期临床研究 第三期临床研究 不良反应监测 探索安全的人用剂量 安全性 { 大范围的社会考察 提高疗效，降低不良反应 疗效（有效性）不良反应（安全性）第一章?? 总论
一、论述题 1．举例说明药物毒性作用的类别。2.??试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。3.??试述修复不全导致药物毒性的机制。ＧＬＰＳ ? 非临床实验研究工作质量管理规范 ? Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies ? 要点有三：
1、参加研究的人员必须训练有素；
2、从始至终必须有严格的管理和监督；
3、实验的各环节都必须制定出标准操作的归程。
药物不良反应的发生率
据国外有关文献报道，药物不良反应的发生率如下：（1）住院病人：10%~20%；
（2）住院病人因药物不良反应死亡者：0.24%~2.9%；
（3）因药物不良反应而住院的病人：0.3%~5.0%。
药物毒理学研究意义重大，任务艰巨 中草药的药物不良反应
普遍认为中草药及其制剂比较安全，无不良反应。但近年来，随着中医药事业的发展，中草药及其制剂的应用更加广泛，有关其不良反应的报道也逐年增多，中草药及其制剂的安全性，特别是中草药针剂的安全性，已引起医药界的关注。
中草药及其制剂引致不良反应的机理比较复杂，临床表现多样，可发生在人体各个系统，反应程度轻重不一，其中以过敏反应和毒性反应为多见。
WHO要求医务工作者关注、记录和报告草药的不良反应，以利于保障公众用药安全。
ADR监测的主要方法
鉴于药物不良反应的危害性，WHO在60年代即制订了国际药物监测合作计划，针对药物不良反应进行监测。目前，国际上已有多种监测ADR的方法，这些方法各有其优缺点，但其目的均在于及时、准确地发现不良反应。ADR监测的主要方法有以下几种： ??自发报告系统(spontaneous reporting system)； ??处方事件监测(prescription event monitoring)； ??医院集中监测(intensive hospital monitoring)； ??病例对照研究(case-control studies)； ??队列研究(cohort studies)； ??医学记录链(record linkage)等。
ADR监测方法中哪种最常用?
??在多种ADR监测方法中，以自发报告系统最为常用。
??自发报告系统又称自愿报告系统(voluntary reporting system)，在英国由于该报告系统所用的报告卡为黄色，故称其为黄卡系统(yellow card scheme)。自发报告系统是一种自愿而有组织的报告系统，医务工作人员发现药物不良反应后填表报告监测机构，后者将报表加工整理后反馈，以提高临床安全、合理用药水平。优点：1．监测范围广，能监测所有的患者(包括住院和门诊患者，以及所有上市药品，不受时间限制，可作长期观察)；2.最为经济，不需要昂贵设备，耗资少，便于推广；3.可发现罕见的、新的不良反应，以及特殊人群和药物合用发生的ADR；4.可以及早发现潜在的ADR问题的信号，从而形成假说，提出早期警告。自发报告系统的主要缺点是漏报和不报。迄今为止，自发报告系统仍然是上市药品安全性监测的最主要方法，是WHO国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。
药物毒理学 第三讲 中国医科大学药学院 药物毒理学教研室 郝丽英 第二节
药物毒性作用及其机制 中国医科大学药学院药物毒理学教研室 郝丽英 药物毒性作用发展的潜在阶段 到达 与靶分子相互作用 细胞功能 紊乱，损伤 修复紊乱 毒物 1 2 3 4 毒性作用 Ａ Ｂ Ｃ 步骤 途径
一、从给药部位到靶组织 终毒物： ? 与内源性靶分子起作用，并导致结构或功能改变的毒性作用化学物质； ? 原型药物，药物代谢产物或药物在生物转化中产生的活性氧。
二、终毒物与靶分子的反应 靶分子 靶分子属性 ??反应性 ??易感性 ??关键功能 反应类型 ??非共价键结合??去氢反映 ??共价键结合??电子转移 ??酶反应 靶分子 结果 ??功能紊乱 ??结构破坏 ??新抗原生成 终毒物 终毒物与靶分子的反应
（一）毒性反应类型
1、非共价键结合： ??氢键和离子键形成；
??终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用；
??士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合(阻断），佛波酯与蛋白激酶C结合；
??因为键能相对低，通常是可逆的；
2、共价键结合： ??从根本上改变生物大分子；
??具有不可逆性；
3、氢的吸引： R-SH R-S-S-R4、电子转移： 血红蛋白Fe2+ 血红蛋白Fe3+
5、酶反应：
蛇毒：含有损毁生物分子的水解酶
（二）靶分子属性 ??靶分子通常是
也可以是
一般不是 大分子：核酸和蛋白质 小分子：膜脂质 高能化合物：ATP和辅酶A ??靶分子是：
酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶。
受体：吗啡与阿片受体。
离子通道：河豚毒素与钠离子通道。
DNA: 黄曲霉素与DNA。
（三）靶分子的毒物效应
1、靶分子功能障碍 吗啡：阿片受体
激活； 佛波酯：蛋白激酶C
激活;阿托品：胆碱能M受体
阻断； 筒剑毒：胆碱能N受体
阻断； 士的宁：甘氨酸受体
阻断； 河豚毒素：钠离子通道
阻断； 长春碱：微管蛋白
防碍聚合； 松胞菌素：肌动蛋白
解聚；
2、靶分子结构破坏： ? 与DNA分子形成加成物
黄曲霉素与DNA:造成复制时核苷酸错配。
阿霉素与DNA：嵌入DNA双螺旋结构。
? 通过交叉联结等使靶分子结构破坏：氮芥
3、新抗原形成 ? 氟烷：肝炎样综合征； ? 药物蛋白加成物：药源性狼疮、药源性粒细胞缺乏；
三、细胞功能失调导致的毒性 细胞 调节 细胞 维持 基因表达失调 细胞活动失调 内部维持失调 外部维持失调 靶分子 的作用 不适当的： ? 细胞分裂→肿瘤形成，致癌
? 凋亡→组织退化，致畸 如，不适当的神经肌肉活动： ? 震颤、惊厥、痉挛、心律失常 损伤： ? ATP合成、钙调节、蛋白合成、微观功能、膜功能 集成系统功能损伤
如：止血→出血
毒性发展第三步：细胞的调节或维持功能改变
（一）毒物源性细胞调节紊乱
1、基因表达失调：（1）转录失调：
转录: DNA→mRNA 转录因子 外源药物/毒物 配基活化 在极量或发育的关键时期引起配基活化转录因子介导的毒性。
P15 表1-1（2）信号转导失调： 干扰细胞内信号传导系统 例：药物毒性作用引起的凋亡：
烷化剂引起胸腺细胞凋亡
肝毒物引起肝细胞凋亡
（3）信号产生失调： 垂体：促甲状腺激素 TSH 下丘脑：促甲状腺激素释放激素 TRH 甲状腺：甲状腺激素 负反馈 负反馈 氨基连三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥 降低 刺激 刺激 甲状腺肿、甲状腺肿瘤 刺激 负反馈 负反馈
2、细胞活动失调：
药物在中毒剂量时，能通过干扰信号传导的任何步骤影响细胞活动。（1）电兴奋细胞活动失调：
神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌 ? 酰肼：降低GABA合成→引起惊厥；
? 利血平：去甲肾上腺素、5-羟色胺和
多巴胺递质耗竭；
? 有机磷：乙酰胆碱酶抑制→乙酰胆碱堆积→激活胆碱受体；
①神经递质水平改变 ? 可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性 严重的粘膜溃疡和心肌梗死 抑制去甲肾上腺素摄取 血管a受体过度兴奋 ? 苯丙胺的毒性反应： 心肌梗死 抑制去甲肾上腺素摄取、增强去甲肾上腺素释放 血管a受体过度兴奋
（三）特异质反应（idiosyncrasy）? 用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗传异常所致。
? 特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。
? 抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。
（四）致癌性（carcinogenesis）? 属于长期用药产生的毒性： 遗传毒性致癌物 非遗传毒性致癌物 致癌 ? 可以是迟发效应： 己烯雌酚 胚胎 20-30年 阴道癌 参见第21页 图1-4 ? 已被列入致癌物或能致癌物的有： 乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、? 已有致癌报道： 利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、煤焦油软膏。
（五）生殖毒性和发育毒性(reproductive and developmental toxicity）生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。
发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。
多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生殖系统的影响。
（六）致突变与遗传毒性(mutagenesis and genetic toxicity)? 药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代的影响（致畸毒性）。
?
染色体畸变（数目及形态）；
遗传物质损伤（碱基取代和移码突变）突变的后果 损害细胞排除。DNA 损害 血液系统疾病、癌变（致癌毒性）畸变（致畸毒性）损害细胞成活。速发性毒性作用：治疗过程中，给药后不久出现的。迟发性毒性作用：给药后很久才出现的。如乙烯雌酚。可逆性毒性效应：停药或减量后可以逐渐减轻消失。不可逆性毒性效应：一旦出现，就不可逆转。局部毒性作用： 全身毒性作用： ??药物研制开发（临床前研究）时如何观察药物的毒性作用 ??新药物临床前药理毒理研究的主要内容: 一般药理研究 急性毒性作用 长期毒性作用 特殊毒性作用 部位局部反应 毒理学研究 毒性作用 安全性药理研究 副作用 药物是一把双刃剑 致病 药理学 药物毒理学 安全合理用药 Pharma-cology 治病 Pharmaceutical Toxicology 药物毒性作用类别 药物不良反应 副反应 后遗效应 停药反应 毒性反应 变态反应 特异质反应
毒性作用 致癌性
致畸性
致突变性
药源性疾病 第一章?? 总论
一、论述题 1．举例说明药物毒性作用的类别。2.??试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。3.??试述修复不全导致药物毒性的机制。
二、解释下述概念: 1.??药物毒理学；2.??治疗指数（therapeutic index）；3.??安全范围(marhin of safety)；4.??毒物(toxicant)和毒素(toxin)；5.??靶部位（target site）；6.??量反应（graded response）；7.??质反应（all-or-onen response）；8.??变态反应（allergic reaction）；9.??特异质反应（idiosyncrasy）；10.毒性反应（toxic reaction）；11.迟发性毒性作用（delayed toxicity）；12.不可逆性毒性效应（irreversible toxic effects）；
药物毒理学 第二讲 中国医科大学药学院
