体外诊断医疗器材申请CE认证指南_体外诊断试剂申请说明
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体外诊断医疗器材申请CE认证指南
体外诊断医疗器材申请CE认证指南 目 录
一.前言.........................................................................................................................3 二.体外诊断医疗器材申请CE认证的步骤..............................................................3 第一步 确定产品是否为IVD...................................................................................3 第二步 确定IVD产品的分类及选择符合性评价途径...........................................4 第三步 建立和维护质量管理体系............................................................................6 第四步 准备CE技术文件.........................................................................................7 CE技术文件的清单........................................................................................................7 基本要求检查表.............................................................................................................8 第五步 选择合适的公告机构....................................................................................9 第六步 获得CE证书及注册.....................................................................................9 第七步 List A产品的批批检...................................................................................10 第八步 市场后监督和警戒系统..............................................................................10 一.前言
欧洲委员会于1998年10月27日正式通过98/79/EC体外诊断医疗器材指令(In Vitro Diagnostic Medical Devices Directive，以下简称IVDD指令)，并公告于1998 年12月7日的第L331号欧盟公报上。根据公报的内容，欧盟各成员国必须于2000年6月7日之前完成执行本指令所需要的相关法规命令修制定与公告，自2003年12月起，所有在欧盟各成员国销售的体外诊断医疗器材(In Vitro Diagnostic Medical Devices，以下简称IVD)均须依照本指令完成符合性评价程序，贴上CE标示，才能在欧盟上市。
欧盟早前有15个成员国，2004年5月，欧共体新增了十个成员国，这10个新成员是：塞浦路斯、捷克、爱沙尼亚、匈牙利、立陶宛、拉脱维亚、马耳他、波兰、斯洛伐克、斯洛文尼亚，2007年的1月，保加利亚和罗马利亚也加入了欧盟，加上原有的15个成员国，奥地利、比利时、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、爱尔兰、意大利、卢森堡、葡萄牙、西班牙、瑞典、荷兰、英国。欧盟目前已有27个成员国。容易让人混淆的是欧共体并没有消失，原来欧共体的3个国家，挪威，冰岛和列示之敦也是承认IVDD指令的。因此，IVDD指令适用的国家现在有30个。除此之外，还有一些前欧共体国家的殖民地，以及正在申请加入欧盟的国家，如土耳其、克罗地亚，也适用这个指令。
由此可以看出，欧盟已是一个越来越大的单一市场，国内的体外诊断医疗断器材生产厂家也意识到此点，但这个市场是有门槛的，这个门槛就是CE认证。国内的生产厂家对此相对陌生，倍感困难，本文就此提供一些参考。
二.体外诊断医疗器材申请CE认证的步骤 第一步 确定产品是否为IVD 制造商首先要根据体外诊断医疗器材的定义，确定该产品是否为体外诊断医疗器材，根据欧盟体外诊断医疗器材指令98/79/EC的定义, 体外诊断医疗器材的定义是指任何试剂、校正物质、对照物质、仪器、装置、设备或系统的医疗器械，无论是单独或合并使用，由制造商指定其用途为用于体外检验采自人体的样本包括血液与组织，单独或主要用以提供以下相关信息者： –关于生理或病理状态﹔
–或关于先天异常﹔
–或决定与潜在接受移植人员之安全性与兼容性﹔ –或监控治疗效果。
样本容器也被认为是体外诊断医疗器材，无论是否为真空形式，由制造商指定用以储存采取自人体的样本，供体外诊断检验之用者皆属之。比如一次性真空采血管。一般实验室器材并不属于体外诊断医疗器材之列，除非根据其产品特征，制造商特别声明该器材是体外诊断医疗器材。
制造商只有先确定了它的产品是IVD，才能继续下去，否则就要选择其他的相对应的方法。目前国内有的制造商在这方面遇到了麻烦，比如有生产滥用毒品的检测试剂盒，或者是运动员兴奋剂检测试剂盒，按照IVDD指令的定义，这些产品不属于体外诊断医疗器材，也就不能按IVDD指令来申请CE认证。
第二步 确定IVD产品的分类及选择符合性评价途径
制造商在确定了它的产品是IVD，那么下一步就要确定它的分类。根据IVDD指令要求，IVD产品可分成5类，List A、List B、自我检测器材（血糖检测除外）、其他类产品、性能评价器材，每一类的符合性评价途径（也就是获得CE认证的途径）各不相同。1.List A产品：
根据IVDD附录II要求，以下产品是List A产品：
a.决定血型ABO、rhesus(C, c, E, e)、anti-Kell的试剂或试剂产品，包括相关之校正 物质与对照物质；
b.检测、确认、量化人体样本以标定HIV感染(HIV1, 2)、HTLV I, II及B, C, D型肝
炎的试剂及试剂产品，包括相关之校正物质与对照物质。
List A产品的分险最高，因此控制也最严，需要进行批批检。根据IVDD指令第九章的规定，List A类产品的符合性评价途径如下图：
2.List B产品：
根据IVDD附录II要求，以下产品是List B产品：
a.检测抗D与抗K血型的试剂或试剂产品，包括相关校正物质与对照物质； b.检测异常红细胞抗体的试剂或试剂产品，包括相关校正物质与对照物质；
c.检测与量化人体样本是否有以下的先天感染，如风疹, 弓形虫的试剂或试剂产品，包括
相关校正物质与对照物质；
d.用以诊断是否有遗传疾病，苯丙酮酸尿症的试剂或试剂产品，包括相关校正物质与对照
物质；
e.检测巨细胞病毒、衣原体感染的试剂或试剂产品，包括相关校正物质与对照物质； f.检测HLA型式DR, A, B的试剂或试剂产品，包括相关校正物质与对照物质；
g.检测肿瘤标记物前列腺特异抗原（PSA）的试剂或试剂产品，包括相关校正物质与对照
物质； h.特定用于评估21三体综合症风险的试剂或试剂产品，包括相关校正物质与对照物质、软 件；
i.血糖自我检测的诊断试剂或试剂产品，包括相关校正物质与对照物质。根据IVDD指令第九章的规定，List B类产品的符合性评价途径如下图： 3.自我检测器材（血糖检测除外）
根据IVDD指令的定义,自我检测器材指制造商制定其用途为可被个人在家中使用的器材。根据IVDD指令第九章的规定，自我检测器材（血糖检测除外）的符合性评价途径如下图：
4．其他类产品；凡不属于上述分类的体外诊断医疗器材，可以分到其他；根据IVDD指令第九章的规定，该类产品的符合性评；5.性能评价器材(devicesforperfo；指在医学分析实验室中使用，用以评估其性能的器材；第三步建立和维护质量管理体系；制造商在确定了产品的分类及符合性评价的途径后，对于已经建立了GMP体系的厂家来说，需要建立一个质量手册。
4． 其他类产品
凡不属于上述分类的体外诊断医疗器材，可以分到其他类产品。根据IVDD指令第九章的规定，该类产品的符合性评价途径如下： 5.性能评价器材(devices for performance evaluation)指在医学分析实验室中使用，用以评估其性能的器材。对于做性能评价的器材，不需要在产品上标上CE标志，但制造商要按照IVDD附录VIII的要求写出声明，以备主管当局的检查。
第三步 建立和维护质量管理体系
制造商在确定了产品的分类及符合性评价的途径后，就要根据IVDD的要求，建立质量管理体系，以符合IVDD的要求。目前国类的体外诊断医疗器材生产厂家，一般都按照SFDA的要求，建立了GMP的质量管理体系，但GMP标准不是IVDD的协调标准，IVDD对质量管理体系的协调标准是ISO13485/8:1996或ISO13485: 2003，因此，厂家应按照ISO13485的要求建立质量管理体系，再增加IVDD的一些特殊要求，如警戒系统，自我符合性声明等。
对于已经建立了GMP体系的厂家来说，需要建立一个GMP/ISO13485/IVDD三合一的统一的质量管理体系，以备不同机构审核的需要。质量管理体系文件的编写是个难点，在此做一个简述。在未打破原来所熟悉的GMP或ISO13485文件体系结构的基础上把IVDD的要求有机的结合进去是制造商应考虑的问题。应加入的文件如下表所示：
质量手册 在质量手册中增加IVDD要求，主要是对质量手册中IVDD要求内容作一一概 述，最好是结合过程方法的应用，将各个过程中有关IVDD的特殊要求阐述清 楚，并引用相对应的程序文件。
程序文件 1.CE技术文件控制程序 6.语言、标签控制程序 2.产品分类程序 7.与公告机构联系的程序 3.产品风险分析程序 8.售后监督程序 4.稳定性试验程序 9.警戒系统
5.临床调查/资料汇编程序 10.符合性声明程序 第三层次文件 1.产品介绍 6.稳定性试验报告 2.基本要求检查表 7.产品性能测试报告 3.风险分析报告 8.临床资料
4.产品设计文档 9.产品说明书，标签, 包装样本 5.产品的主文档 10.符合性声明 第四步 准备CE技术文件
IVD指令在第九章符合性评审程序中规定，制造商要准备技术文件，并且这份技术文件要在最后一批产品生产后至少保存五年，以备检查。
IVD指令在附录III中很明确地描述了技术文件包含哪些文件。对于制造商而言，所有的这些文件都是在体系运行中产生的，而不是专门编写的，制造商可以根据要求，建立一分技术文件的清单，将所需要的文件收集在一起，就是技术文件了。
CE技术文件的清单 编号产品介绍 文件名称 备注 产品型号，代码，组件或附件，产品预期用途，基 本原理, 以前认证情况(FDA认证或国内认证)，产品 分类（按IVDD）,符合性认证途径选择等。质量手册 产品主文档
该产品的设计所产生的文档，按ISO13485:2003的 要素7.3要求。（如适用）协调标准
EN 591: 2001 Instructions for use in vitro diagnostic instruments for profeional use EN 592: 2002 Instructions for use for in vitro diagnostic instruments for self-testing 2 3 4 5 质量管理体系文件 设计文档 人源性组织或物质来源说明 使用说明书7 基本要求检查表 风险分析报告 详见下文 协调标准 ISO14971: 2000 Medical devices – Application of risk management to medical devices EN 13641：2002 Elimination or reduction of risk of infection related to in vitro diagnostic reagents 8 9 10 灭菌过程控制程序、灭菌确认报告临床资料 性能检测报告 11 包装、标签样本（如适用）List A的产品按按CTS（common technical specifications for in vitro-diagnostic medical devices）要求进行检测，其他类的IVD按标准EN 13612: 2002 Performance evaluation of in vitro diagnostic medical devices或相对应的协调标准进行检测 协调标准
EN980: 1996 Graphical symbols for use in the labeling of medical devices EN 375: 2001Information supplied by the manufacturer with in vitro diagnostic reagents for profeional use、EN 376: 2002 Information supplied by the manufacturer with in vitro diagnostic reagents for self-testing 12 稳定性测试报告 符合性声明
与欧盟授权代表协议 13 14 按EN 13640: 2002 Stability testing of in vitro diagnostic medical devices的要求进行试验
Edited by Stephen Ling.Any question, please contact me via email: info@cefda.com 基本要求检查表
技术文件的核心是证明符合基本要求的资料。根据IVDD第5章的描述, 通过符合协调标准可被认为符合基本要求。然而实际上不可能所有医疗器械都有协调标准。因此如果没有协调标准,则应采用其他国际标准组织如ISO, IEC, DIN, ANSI, AMI和ASTM的标准。制造商也可以采用技术上认可的方法来证明符合基本要求。但千万小心采用机理解释而不是已有的标准将会导致更为详细的检查, 认证可能花费更多的时间。
文件化证明符合基本要求的方法是采用基本要求检查表，系统地列出每项基本要求以及所选择的证明符合该要求的方法。这样一份检查表可减少制造商, 公告机构和主管当局的负担。
在IVD指令的附录I，规定了销往欧洲的体外诊断医疗器材应具备的最低质量要求，共有13项基本要求, 其中前5项为通用要求, 对所有产品都适用。后8项为专用要求, 应根据产品的特点, 判断是否适用, 如不适用也需说明理由。填写基本要求检查表的基本步骤是: 首先判断每一条款对您的产品是否适用, 如适用的话是否有适用的欧盟协调标准或国际标准, 并提供充分的证据证明已满足了该条款的要求。(如产品检测报告, 临床资料报告, 风险分析报告等)。
制造商在填写基本要求检查表过程中，要确认任何有关的欧洲协调标准，对于某种IVD来说，可能有多种协调标准适用于它。因此在确认哪些协调标准适用于某种产品时应十分仔细。IVDD指令的协调标准清单可以在欧盟的官方网站上查找，网址是：http://www.daodoc.com/Directives/Default.asp 下表是部分与IVDD指令相关的协调标准： Standard EN 375: 2001 EN 376: 2002 EN 591: 2001 EN 592: 2002 Titles Publication OJ Information supplied by the manufacturer with in vitro C 182 of 2002-07-31 diagnostic reagents for profeional use Information supplied by the manufacturer with in vitro C 182 of 2002-07-31 diagnostic reagents for self-testing Instructions for use in vitro diagnostic instruments for C 182 of 2002-07-31 profeional use Instructions for use for in vitro diagnostic instruments C 182 of 2002-07-31 for self-testing EN 928: 1995 In vitro diagnostic systems – Guidance on the C 227 of 1999-08-10 application of EN 29001 and EN 46001 and of EN 29002 and EN 46002 for in vitro diagnostic medical devices EN 980: 1996/ A2:2001Graphical symbols for use in the labelling of medical C 182 of 2002-07-31 devices EN 1658: 1996 Requirements for marking of in vitro diagnostic C 227 of 1999-08-10 instruments EN 12286: 1998/ In vitro diagnostic medical devices – Measurement of C 319 of 2001-11-14 A1:2000 quantities in samples of biological origin –
Presentation of reference measurement procedures EN 12287: 1999 In vitro diagnostic medical devices – Measurement of C 293 of 2000-10-14 quantities in samples of biological origin –of reference materials In vitro diagnostic medical devices – Culture media C 182 of 2002-07-31 for microbiology – Performance criteria for culture media General requirements for in vitro diagnostic medical C 314 of 2002-12-17 devices for self-testing EN 12322: 1999/ A1:2001 EN 13532: 2002 Edited by Stephen Ling.Any question, please contact me via email: info@cefda.com EN 13612: 2002 EN 13640: 2002 EN 13641: 2002 EN 13975:2003 Performance evaluation of in vitro diagnostic medical C 314 of 2002-12-17 devices Stability testing of in vitro diagnostic medical devicesC 314 of 2002-12-17 Elimination or reduction of risk of infection related to C 314 of 2002-12-17 in vitro diagnostic reagents Sampling procedures used for acceptance testing of C 280 of 2003-11-21 in vitro diagnostic medical devicesMeasurement of C 280 of 2003-11-21 quantities in biological samplesPart 2-101: Particular requirements for in vitro diagnostic(IVD)medical equipment Reference document: IEC 61010-2-101:2002(Modified)EN ISO 14971: EN ISO 18153:2003 EN 61010-2-101: 2002 第五步 选择合适的公告机构
公告机构是一个由欧盟某个成员国的主管当局指定的测试、审核和认证机构，它可从事IVDD的附录中所描述的一种或多种符合性评价程序。公告机构必须位于欧盟的某个成员国内。
选择公告机构是制造商面临的极其关键的问题之一。为了能够有效地工作应和公告机构建立长期和密切的联系，应对非常慎重地选择公告机构。目前，有多家公告机构在国内的代表处开展此方面业务，一般来说，制造商在选择公告机构的时候，应考虑下列因素。第一，公告机构被欧盟授权的IVDD认证范围、被授权的可进行的符合性评价程序，如某些公告机构没有List A产品的认证资格。第二，公告机构本地的审核员资源。如果公告机构在国内没有具有IVDD审核资格的审核员，必然会造成制造商与公告机构的沟通不便，费用也将成倍增加。
制造商选择好合适的公告机构后，公告机构将对制造商进行文件审核和现场审核，根据审核发现，决定是否颁发CE证书。其中List A、List B和自我检测的IVD产品需要公告机构审核发证，CE Mark的后面或下面必需标上该机构的代码，如
该CE标志中的0843就是UL-UK这个公告机构的代码。第六步 获得CE证书及注册 制造商在获得公告机构的CE证书后，并不能凭这张证书就将产品卖到欧盟的成员国，根据IVD指令的第10章中规定，制造商还要去成员国的主管当局(competent authorities)去注册，或委托欧盟代表去帮助制造商完成注册。如果制造商的产品在哪一个欧盟成员国销售，就需要先在这Edited by Stephen Ling.Any question, please contact me via email: info@cefda.com 个成员国注册。如果制造商获得公告机构的CE证书后，没有注册，就在欧盟成员国内卖产品是非法的行为。
第七步 List A产品的批批检
在IVD指令的附录IV.6和附录VII.5中都规定了List A产品的批验证要求（除此之外的其他类产品无此要求），类似我国SFDA的批批检。IVD指令制造商在每批产品制造检验合格后立即抽样，按事先和公告机构的约定，将样品送交公告机构检验，公告机构必须在规定的时间内做出回复，但不可超过30天，确定该批产品是否可以打上CE标记。
第八步 市场后监督和警戒系统
体外诊断医疗器材的上市后监督，与医疗器材相同，是包含于整个欧盟的医疗器材警戒系统中，各会员国的卫生权责机关要负责确保该管辖区域内的产品质量，负有通报、取缔的责任，各国的主管当局(competent authorities)也有义务要定期评估国内上市器材的质量，特别是附录II所列举的产品项目，不管是器材的副作用、产品失效或粗制滥造所造成的，一但直接或间接危及病患、使用者或其它人员的生命或健康，主管当局必须责令立即制造商采取行动如召回、通报，产品的质量问题除了功能之外，还包含标示、标签或使用说明的不当与错误。
各会员国的主管当局将在欧盟的系统之下建立一个欧洲数据库(European Databank)，确保各会员国切实掌握产品的动态信息，在体外诊断及一般医疗器材方面，数据库将会包含制造商与其产品的注册数据、产品验证的修正、补充、搁置、撤回或终止等信息、产品失效、伤害或召回的信息等。确保全欧的体外诊断医疗器材都在各会员国主管当局的掌握之中。
为此，制造商要制定专门的市场后监督程序以及警戒系统，为了保证能随时启动该系统，需要定期进行演习来验证。
三.相关网站
欧盟医疗器械官方网站 欧盟指令官方网站 医疗器械国际协调特委会 FDA医疗器械官方网站
