福州福兴丽珠集团生产实习报告_丽珠集团实习报告
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福州大学
生产实习报告
学生姓名：黄陈稳
学生学号：080900114 指导教师：王航、李锋
所在学院：生物科学与工程学院
专业班级：09级生物技术班
实习日期：2013年3月
1.引言
生产实习作为理论知识与实践相结合的必不可少一个环节，是连接理论到实际过渡的一个重要纽带。作为每一个大学毕业生的必修课，生产实习不仅让我们学到了很多在课堂上学不到的知识,还使我们了解是如何将所学的知识进行实际的应用，了解理论和实际相冲突的难点问题。并通过撰写实习报告，使我学会综合应用所学知识，提高分析和解决专业问题的能力。
2.实习流程安排
本次实习属于参观实习，通过聆听工厂负责人的介绍、学生实地观察并进行相应提问，录音等方式实习，共参观3个实习点，具体时间安排如下：
2013年3月4日：福建省卫生职业技术学院药物制剂实训车间 2013年3月5日：金陵药业股份有限公司福州梅峰制药厂 2012年3月8日：丽珠集团福州福兴医药有限公司福清分厂
3.实习内容及过程
3.1 福建省卫生职业技术学院药物制剂实训车间 3.1.药物制剂实训车间简介
药物制剂实训车间建筑面积达1059平方米，总投资350万人民币，其中设备总值110万人民币。实训车间按GMP要求设计施工，具有高度的仿真性和开放性。主要包括发酵工程，分离纯化，片剂，胶囊剂，颗粒剂，注射剂等实训室，配备有旋转式压片机、包衣机、制粒机、胶囊填充机、颗粒包装机、注射剂灌封机、配液过滤装置、二级反渗透制水等制药设备，同时还有片剂崩解仪、溶出仪、硬度仪、注射剂澄明度检测仪、微粒检测仪等制剂质量检测仪。可用于强化学生单元操作技能和生产性实训，并可提供社会培训式服务。3.1.2 药品生产管理规范GMP 药品生产管理规范（Good Manufacturing Practice，简称GMP）是药品生产和质量管理的准则，是医药工业新建和改造的依据，由卫生部门公布实施。总的要求是：所有的医药工业，在投产前，对生产过程必须规定明确，所有我国必要设备必须经过校验，所有人员必须经过适当培训，生产药品必须有合乎规定的厂房建筑及装备，使用合格的原料，采用经过批准的生产方法，必须有合乎要求的仓储及运输设施。
中国医药工业公司为在我国执行GMP，提高我国医药工业水平并同国际接轨，做了大量的工作。曾于1982年由年颁发了“药品生产管理规范（试行本）”随后又修改，于1986年由原国家医药管理局正式颁布了《药品生产管理规范》以及《药品生产管理规范实施指南》，并在全国化学医药行业中推行。卫生部于1984年制订了我国国家级的“药品生产和质量管理规范草案”，并年修订后公布实施。GMP的实施有重要的意义，它涉及企业的厂房改造、设备更新、人员培养等等，我国各药品生产企业正在积极创造条件执行。3.1.3洁净度标准
药品质量是指药效、安全性与稳定性。其中对安全性的要求近年来日益严格。安全题包括药品本身的安全和异物污染引起的各种不良影响，空气洁净度标准主要是针对后者而采取的一种措施。所谓异物污染，可以简单归纳为两种，即细菌污染和人体不需要吸收的其它医药品以及尘埃等的污染。决定洁净度标准时必须同时考虑这两种因素。空气洁净度标准，目前在国际上没有统一标准，美、前苏联、法、日等国各有本国的等级标准。现介绍我国标准和一些国家参考使用的美国联邦标准和宇航局标准。
按照净化方法一般分类为以下三种。
（1）一般净化：对于以温、湿度为主要指标的空调通常不提具体要求，此时可采取粗效过滤器，大多数空调属于这种情况。
（2）中等净化：对室内空气中含尘量有指标要求，如规定室内含尘浓度为0.15-0.25mg/m3，并应滤掉≥1um尘粒等。对这类空气净化采用粗、中效两级过滤。
（3）超净净化：对室内空气含尘量提出严格的以颗粒计数为标准的要求，必须经过粗、中、高效过滤器才能满足要求。按照《空气洁净技术》，将空气中颗粒按计数浓度（粒/升）分为5个等级（如下图）
图1 空气洁净度等级区分
按照我国《工业企业洁净厂房设计规范》中的规定，按空气中粒子数个数分为以下几个等级：
图2空气洁净度等级区分
3.1.4 车间平面图
图3 洁净区生产人员进出流程图
进出要求：
1.一般区工作服装要穿戴整齐，扣好纽扣，不卷袖口，有长发的员工要扎好，戴人帽内，不披散于脑。
2.穿洁净工作服装，应包住头发，盖住脚面，袖口能套到手腕，口罩要完全盖住口、鼻。
3.洁净区操作员不化妆，不带饰物，手表。4.生产线洁净区定员30人。
5.经批准的外来人员由车间人员陪同参观。
图4 药物制剂实训车间平面布局图
从大厅更衣间进入缓冲间后，左手边是提取间，穿过提取间，进入走廊。从前往后我们依次可以看到主要的几间生产车间，依次为发酵间、铝塑包装车间、凉片间、胶囊填充间、颗粒总混间、干燥间、制粒总混间、称量间、粉碎过筛间、备料间和拆包间内包材暂存间。右手边是准备辅助车间，有中间检验室、气瓶间、灌封间、称量间、配液过滤间、纯水制备间、空调机房等。其中前室是用来避免车间的门和过道门进行直接的对流。起到缓冲作用。3.1.5固体制剂生产工艺
图5 固体制剂生产工艺流程图
固体制剂主要流程分为7步，粉碎、总混、制粒、干燥、压片、包衣以及包装。
3.1.5.1粉碎
粉碎是借助于机械力将大块固体物料制成适宜程度的碎块或细粉的操作过程。在多数药品的生产过程中，无论是主药还是辅料一般均需粉碎操作，使物料具有一定大小的粒度，以满足制剂生产和药品质量的需要。粉碎的目的主要在于减小粒度，增加比表面积（单位质量或单位体积粉体的表面积），从而对制剂过程有一系列的意义。即①提高难溶性药物的溶出度和药物的生物利用度；②便于多种给药途径的应用，如改善软膏的药效和流变性；提高悬浮液的分散性与稳定性；改善气雾剂的治疗效果（粒度大小决定粒子在呼吸系统中停留的位置和时间）； 有助于从天然的植物药材中和从动物腺体（如肝腺和胰腺）中提取有效成分；④适当的粒度有利于均匀混合、制粒、压缩等其它制剂单元操作。
本次使用的粉碎机是GF-130A高速粉碎机。该纯属高速运转机械，采用一面快口刀刃，另一面为四击式刀片，使被粉碎物料经高速旋转刀片剪切获得粉碎．该机还可根据不同物科选用各种形状及尺寸不同的刀片，粒度大小通过筛网获得。高速万能粉碎机结构简单，粉碎室装拆与清洗方便，粉碎室内凡与物料相接触的部分，均采用不锈钢材料制造，能耐酸耐蚀，使被粉碎物料更能符合卫生要求。轴和刀片经过热处理。还具有移动方便，运转平衡、噪音低、粉碎效果好和电耗低的优点。3.1.5.2总混
总混过程是指固体与固体的混合，由于固体粒子的形态千变万化，粒子表面的粗糙度、粒径、密度不一等复杂因素，带来了研究的困难，基本理论还不太成熟。但应用非常广泛，固体药物的各种剂型混合操作。混合的目的在于使各组分的含量均匀，以保证各剂型的质量符合要求。如在片剂的生产过程中混合不好，不仅影响药物在各片剂中含量的均匀度以致影响疗效，而且影崩解时间、破碎强度等。如果混合物料的性质或混合操作不适当，混响药片的各种性质合后进行分装或输送过程中伴随离析现象而失去均匀性，因此合理的混合操作是保证制剂
产品质量的重要措施之一。
本次流程主要使用HDJ系列多向运动混合机。该机在工作时由于混合桶具有多方向运转动作，使各种物料在混合过程中，加速了流动和扩散作用，同时避免了一般混合机因离心力所产生的物料偏析和积聚现象，因此可取得极好的混合效果。由于混合桶具有多方向的运动，使桶体内的物料混合点多，混合效果好，其混合均匀度要高于一般混合机。同时HD系列多向运动混合机最大装量容积比一般混合机最大装量容积为桶体全容积的40%要高出一倍以上，最高达90%。HD系列多向运动混合机的混合桶设计独特，桶体内壁经过精细抛光，列死角，不污染物料。出料时物料在自重作用下顺利出料，不留剩余料。具有不污染、易出料、不积料、易清洗等到优点。物料在密闭状态下进行混合，对工作环境不会产生污染。HD系列多向运动混合机是一种广泛应用于制药、化工、食品、轻工等行业及科研单位的亲颖物料混合机。该机能非常均匀地混合流动性粉状或颗粒状的物粒使混合后的物料达到最佳效果。3.1.5.3 制粒
制粒是把粉末、块状物、溶液、熔融液等状态的物料进行处理、制成具有一定形态和大小的颗粒（粒子）的操作。多数的固体剂型都要经过“制粒”过程。制粒技术不仅应用于片剂、胶囊剂、颗粒剂等的制备过程，而且为了方便粉末的处理也经常需制成颗粒，再如供直接压片用的辅料也常需制成颗粒，以保证药品质量和生产的顺利进行。
制粒的目的有：（1）使粒子具有良好的流动性，在药物的输送、包装、充填等方面容易实现自动化、连续化、定量化；（2）防止由于粒度、密度的差异而引起的分离现象，有利于各种成分的均匀混合；（3）防止操作过程的粉尘飞扬及在器壁上的粘着，避免环境污染和原料的损失；（4）调整堆密度，改善溶解性能；（5）使压片过程中压力的传递均匀；（6）配方和操作适当时，可提高药效和药物的稳定性；便于服用等。3.1.5.4 干燥
固体的干燥是利用热能使湿物料中的湿分汽化，并利用气流或真空带走汽化了的湿分，从而获得干燥固体产品的过程。物料中被除去的湿分一般为水，带走湿分的气流一般为空气。干燥的目的一方面是为了使物料便于加工、运输、贮藏和使用，另一方面是为了保证药品的质量和提高药物的稳定性。在制剂工业生产中，被干燥物料的粉体性质以及药物的理化性质各不相同，对干燥产品的要求也各不相同。根据不同产品的不同要求选用不同型式的干燥设备。本次使用的为高效沸腾干燥机，高效沸腾干燥机用于粒径为0.1-6mm的颗粒物料沸腾干燥。适用于制药、食品、轻工、化工行业的成品、中间体干燥。自然空气在风机的抽引下,途经净化柜、加热器,在物料床板小孔中形成高速气流,并使物料呈沸腾状态，在气固两相大面积接触过程中物料中的水分迅速蒸发,从而达到干燥。产品特点为：1.密闭负压操作,气流经过过滤.操作简便,清洗方便,是符合“GMP”要求的理想设备.2.干燥速度快,温度均匀,每批干燥时间均在20-30分钟.3.料斗设置搅拌,避免潮湿物料团聚及干燥时形成沟流.4.采用翻倾卸粒,方便迅速彻底,亦可按要求设计自动进出料系统.5.流化床为圆形结构避免死角.6.本机也可按要求进行自动进出料设计制作。3.1.5.5 压片
将颗粒用压片机压缩成型而成片剂，压缩是片剂生产的重要过程。颗粒（或原、辅料）受压时的行为，与片剂的成型以及质量有密切关系。良好的压片过程对于生产的片剂硬度有明确要求，并且对于产品的硬度将做检测。若硬度不够，则易松散，若硬度过硬，不易在体内分解消化。
本次使用的为ZP-19D旋转式压片机，由上压轮架装置、上轨道装置、转盘装置和传动轴附离合器装置、加料器装置、主体、下导轨、下压轮装置、充填调节装置以及机座电动机装置、吸粉管装置、C级无极变速轮装置组成。共有19冲，为单轨式压片机。在操作时需要抽真空，防止粉尘飞扬。
工作原理为：①上冲抬起，饲粉器移动到模孔之上；②下冲下降到适宜深度，饲粉器在模上摆动，颗粒填满模孔；③饲粉器由模孔上移开，使模孔中的颗粒与模孔的上缘相平；④上冲下降并将颗粒压缩成片； ⑤上冲抬起，下冲随之抬起到与模孔上缘相平，将药片由模孔中推出，饲粉器再次移动到模孔之上并将压成之片推开，同时进行第二次饲粉，如此反复进行。3.1.5.6 包衣
片剂包衣是指在片剂（片心）表面包上用适宜材料构成的衣层。在固体制剂外包衣，已有悠久的历史，某些中药丸剂很久以前即包朱砂衣、滑石粉衣等。国外对固体制剂的包衣（糖衣等）的历史也很悠久，但对包衣技术及理论的研究较滞后，在较长时期内停滞在“技艺”的水平，近年来包衣技术有了较大进展。根据衣层材料以及溶解特性不同，常分为糖衣片、薄膜衣片及肠溶衣片。本次采用的为BY型糖衣机，BG-10型高效智能有孔包衣机。
片剂包衣的目的，概括如下：
①改善片剂的外观，包衣层中可着色，最后抛光，可显著改善片剂的外观； ②增强片心中药物的稳定性
有的片剂易吸潮，有的药物易氧化变质，有的药物对光敏感，选用适宜的隔湿、遮光等材料包衣后，可显著增强其稳定性；掩盖片剂中药物的不良的嗅和味；
③控制药物的释放部位，例如易在胃液中因酸性或胃酶破坏以及对胃有刺激性并影响食欲，甚至引起呕吐的药物都可包肠溶衣，使在胃中不溶，而在肠中溶解；近年还用包衣法定位给药，例如结肠给药；
④可将两种有化学性配伍禁忌的药物分别置于片心和衣层等。3.1.5.7 包装
片剂一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生标准合格；某些对光敏感的药片，应采用遮光容器。多剂量包装指将若干片包装于一个容器内，常用的容器是玻璃瓶、塑料瓶等。玻璃瓶用软木塞并用蜡封口，是常用包装方法；为避光，可用棕色瓶。其密封性较好。塑料瓶（盒）近年应用增多，优点是轻巧而不易破碎。常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯容器，此等塑料本身稳定，不溶于一般溶剂，不挥发安全性好；但为塑制成型，一
般需加入增塑剂等，有的添加剂可能对药物起不良作用。应注意选用透气性差等的优质产品。单剂量包装一般均采用铝箔和密封性好的塑料膜粘合包装。包装的成品可有多种形状。常见者如泡罩式包装，是用优质铝箔为背层材料，背面可印上药品名称、用法、用量等； 用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。单剂量包装方式较好，它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生不良影响（失去密封性，可防止污染等），并可防止片与片的相互碰撞和摩擦等。本次使用的仪器为DPB-90型铝塑泡罩包装机，DXDK50D型全自动包装机。
3.1.6安瓿剂成套配液系统工艺
图6 安瓿剂成套配液系统工艺流程图
该厂所使用的安瓿瓶为点壳层曲颈安瓿，为2ml规格。瓶子需经过超声波洗瓶，烘干后才可以进行配液灌装。首先先将注射用水过滤，然后进入浓配罐。经过钛棒作为微孔滤膜过滤后，在稀配罐进行稀释，再用泵打入，进行过滤后罐装。浓配法可以保证去除大部分杂质。该步骤使用的为AAG4/1-2安瓿拉丝灌封机。本机器结构简单，操作方便，在使用中遇到有缺瓶时，有自动止灌装置，可避免药液浪费。
3.1.7 片剂生产工艺流程
图7 片剂生产工艺流程图
片剂(tablet)是指药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的片状或异性片状剂型。它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的(如长胶变形、三角形等）。片剂之所以应用极广泛，主要原因是；①能适应医疗预防用药的要求；②分剂量制剂，剂量难确，应用方便；③固体制剂，体积小，携带和储运方便；④生产的机械化和自动化程度高，成本较低等；⑤便于识别，片面上可压出主要名称或具不同颜色，以示区别，避免差错等，因而成为常规口服制剂的主要剂型。片刑也有不足之处，即婴、幼儿及有的老年人服用因难；生物利用度差，因它需要在体内经过一个较长的崩解过程；且需经胃肠道吸收，并受消化酶影响等。
片剂的制作主要工艺分为原辅料的质量控制及处理和制粒。其中制粒分为制软材、制湿颗粒、湿颗粒的干燥、整粒与混合、压片。其中部分与固体制剂生产工艺类似。压片前一般应将原、辅料混合均匀并制成颗粒，目的是：①保证片剂各组分处于均匀混合状态；⑦制成密度均一的细颗粒，使之具有良好的流动性，以保证片剂的重量差异符合要求，③合理组方，使颗粒具有良好的压缩成型性，可以压成有足够强度的片剂等。将处方上的主药和辅料粉碎并混合均匀后，置于混合机内，加入适量的润湿剂或粘合剂搅拌均匀，制成松、软、粘、湿度适宜的软材。近年发展起来的流化喷男制粒及高速搅拌制粒工艺，利于保证颗粒批间的均一性，颗粒的密度均一，粒度分布窄。用流化喷雾制粒机制出的颗粒的密度较用高速搅拌制粒机制出的颗粒的密度小，现在已有改进型的流化喷雾制粒设备，制成的颗粒的密度较大。流化喷雾制粒工艺特制粒和干燥等过程在一个设备内完成，操作简便并更符合GMP的要求。用箱式干燥器干燥时，应定时翻动颗粒，以减少因可溶性成分在颗粒之间迁移而造成片剂含量均匀度问题。颗粒干燥应适
宜，颗肢压片时，其中应有适量水分，否则难于压成理想的片剂。最佳的水量需经实验求得，并与药物及所用辅料有关。后续步骤与固体制剂生产工艺类似。3.1.8硬胶囊生产工艺
图8 硬胶囊生产工艺流程图
原辅料进入车间后进行粉碎，粗筛，再精筛后进行配料，进行填充物准备、消毒。再加入经过消毒的空心胶囊壳，进行包装，最后再进行外包装，再入库。本次使用的仪器为NJP-400全自动胶囊填充机，本机是一种间歇式运作，孔盘式充填的全自动硬胶囊充填设备。该机结合中药的特性和GMP的要求进行了优化设计，具有结构紧凑、机型小、噪音低、充填剂量准确、功能齐全、运行平稳等特点，能同时完成播囊、分囊、充填、剔废、锁紧、成品出料、模块清洗等动作，是药品、保健品等生产企业最理想的硬胶囊充填设备。3.1.9总结
面向生产，面向社会服务，发展新剂型、新制剂、新技术、新工艺、新捕料等以及提高现有剂型和制剂的水平是首要任务。邓小平同志明确指出，科学技术是第一生产力。完全依赖于过去的经验则不能适应迅速发展着的外部世界，剂型及制剂，辅料和设备，工艺和设备的创新或改革没有理论的指导和现代技术的应用则难以实现，各种现有剂型和制剂的改进和提高没有理论和现代技术的应用也不能真正提高科技含量，成为有竞争性的产品。因此，提高制剂研究开发和生产管理人员的水平和现代技术应用水平无疑对完成上述任务具有十分重要的意义。
3.2金陵药业股份有限公司福州梅峰制药厂 3.2.1企业简介
金陵药业股份有限公司福州梅峰制药厂始建于1970年，是金陵药业股份公司下属的企业，其前身是南京军区福州总医院药厂，企业已用有国家中药保护品种“胃得安”、“香菇多糖注射液”以及优质品种氨基酸系列、水解蛋白注射液等36种药品。公司于1998年9月8日由南京金陵制药集团有限公司、福州梅峰制药厂等五家单位注入优质资产发起注册成立，并经中国证监会批准，于1999年8月28日在深交所发行上市。上市后股份公司投入1.43亿元资金，在福州金山开发区购地95亩，对福州梅峰制药厂进行整体GMP搬迁技改，全面扩大了工厂规模和生产能力，提高了装备和技术水平，并于2002年9月在福建省首家整厂一次性通过国家GMP认证。拥有国内外先进的生产和辅助设备及仪器上百台(套)，建成7条流水线能满足全部产品按照GMP规范管理要求组织生产的需要。现厂区绿化面积17694.8平方米，是企业占地面积的34.7%。环保投资229.26万元，2003年8月一次性通过福建省环保局验收。
面对激烈的市场经济竞争，企业不满足现状，将一如既往地秉承“以诚信为本，做名牌中药”的理念，同时坚持以优质高效创新求发展，通过重视培育高新技术这一生产力要素，充分发挥本企业药物研究所的技术优势、积极与科研院所合作等有效途径，不断开发新产品，提升产品的科技含量，使企业更具发展潜力。
该制药厂的厂区布置：有前后两个大门，前门为人流通道，后门为货流通道（运输货物的通道），实行人流和物流分开，避免相互干扰，走向合理；厂区行政和生产合理布置；该厂的动力车间（锅炉房）和三废处理处于下风向，不会对厂区造成污染；厂区还开发了绿化区域，有利于环保工作。
本次实习的参观流程如下：
原料车间→制水车间→提取制剂车间（口服与注射）→包装车间 梅峰制药厂的生产车间主要有三个车间：原料车间、口服制剂车间和大输液车间，这三个车间对洁净度的要求各不相同。口服制剂车间对洁净度的要求为30万级，原料车间对洁净度的要求为10万级，大输液车间对洁净度的要求基本为万级（局部为100级）。3.2.2主要生产工艺流程 3.2.2.1 原料车间
该药厂主要生产和研发的是中药，所以原料车间是第一道工序，在这里主要生产胶囊剂和片剂，原料车间的环境要求为10万级洁净区。我们参观的“胃得安”生产区，提取工段有药液贮罐、提取罐、三效节能浓缩器等设备，以下是片剂药品的工艺流程简单图：
中药材库→提取→过滤→浓缩→过滤→储液罐→喷雾干燥→粉末状→袋装→过筛、筛分→加辅料→压片、包衣→包装成品
“大豆蛋白水解区”由水解罐、物料贮存罐、树脂柱、三效节能浓缩器等设备构成，其工艺流程简单如下：
原料→水解罐（酸水解）→物料贮存罐→板框（过滤）→高位输送→树脂柱（分离）→浓缩→活性碳吸附→水解蛋白半成品 3.2.2.2制水车间
制水车间准备有纯净水和注射用水。注射用水是制备注射剂最常用的溶剂，其酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属及热原检查等均应符合现行《中国药典》规定，并于制备后12小时内使用。
注射用水的制备主要流程为：原水预处理→纯水制备（离子交换法、电渗析法）→蒸馏法制备注射用水或者反渗透法制备。其中反渗透法制备注射用水当两种不同浓度的水溶液（或纯水和盐溶液）用半透膜隔开时，稀溶液中的水分子通过膜向浓溶液一侧自发流动，这一现象叫渗透。两侧液柱产生的高度差，即表示此盐溶液所具有的渗透压。若在浓溶液上施加一个大于该渗透压的压力，则浓溶液中的水将向稀溶液（或纯水）反向渗透，结果水就从浓溶液中分离出来，这就称为“反渗透”。用反渗透制备注射用水时，必须选用适宜的反渗透膜，如三醋酸纤维素膜。若供反渗透用的多孔性膜的化学结构适宜，使得它在同盐水溶液相接触时，能在膜的表面选择性地吸附水分子而排斥溶质。这样，在膜与溶液的界面上将形成单分子层或多分子层纯水层。在施加压力的情况下，其厚度视界面性质而异，通常认为纯水层为1-2个分子的厚度。界面上纯水层中的纯水便不断通过毛细管而渗出，这就是纯水从盐水中分离的过程。反渗透的装置有板框式、管式、螺旋式和中空纤维式四种。制备注射用水的流程采用二级反渗透系统，即纯水→膜过滤）→一级泵→一级渗透器→二级泵→二级渗透器→注射用水。3.2.2.3中药剂型的分类
按剂型的分散特性将剂型分为真溶液类剂型（如芳香水剂、溶液剂、甘油剂、醑剂等），胶体溶液类剂型（如胶浆剂、涂膜剂等）、乳浊液类剂型（如乳剂、部分搽剂等），混悬液类剂型（如合剂、洗剂、混悬剂等）和微粒体系类剂型（如脂质体、微囊、微球等）等。该分类方法便于应用物理化学的原理说明各类剂型的特点，有利制剂稳定性研究，但不能反映给药途径与用药方法对剂型的要求。
按剂型的形态将其分为液体剂型（如汤剂、酒剂、露剂、注射剂等）、半固体剂型（如软膏剂、糊剂等），固体剂型（如颗粒剂、片剂、栓剂、膜剂等），和气体剂型（如气雾剂、吸入剂等）。物态相同的剂型，一般制备特点比较接近。例如固体制剂制备时多需粉碎、混合；半固体制剂制备时多需熔化或研匀；液体制剂制备时多需溶解、搅拌。这种分类法在制备、贮藏和运输上较为有用，但同样不能反映给药途径对剂型的要求。因不同剂型的生产工艺和技术路线对厂房设备、生产环境和工人素质均有特定的要求，故剂型设计还应结合生产条件考虑。如尚无生产某剂型的符合要求的车间，改进剂型或开发新品时则不宜选择该剂型。必要的厂房设施、仪器设备、制剂技术是剂型选择时不可忽略的重要条件。3.2.2.4提取制剂车间
口服制剂车间，环境要求比原料车间低，达三十万级洁净区；大输液车间环境要求比较高，达一百级。药液半成品从原料车间输送过来后，首先进行包装。采用全自动灌装技术，通过机器加盖、压盖，完成药瓶的包装，再进行灭菌。例如在大输液车间，可看到严格的消毒灭菌设备——水浴式灭菌器。注射液在灌封后须尽快进行灭菌，以保证产品的无菌。灭菌要求是杀灭微生物，以保证用药安全，同时避免药物的降解，以免影响药效。灭菌后的药瓶立即进行漏气检查。若药瓶未严密熔合，有毛细孔或微小裂缝存在，则药液易被微生物与污物污染或药物泄漏，污损包装，应检查剔除。最后，药瓶还需要通过人工进行灯检，剔除不合格产品，若不合格产品比例达到规定限度，则本批产品直接判为不合格产品，作废处理。
注射制剂要求较口服制剂要求更高。注射剂俗称针剂。中药注射剂系指从药材中提取的有效成分或有效部位制成的供注体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液，以及临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液注射剂具有以下特点：①药效迅速，作用可靠；②适用于不宜口服的药物制剂；③用于昏迷、不能吞咽或其他消化系统障碍的患者用药；④可使某些药物发挥定时、定位定向的药效。一般肌注的注射液经常制作成安瓿，其他可以根据材质不同做成不同的压盖密封瓶等。
图9中药注射剂制备流程图(安瓿瓶）
其中灌封包括药液灌注和安瓿熔封，大生产多使用自动安瓿灌封机。灌注应按规定增加附加量，以弥补由于药液粘瓶或使用时造成的损失。灌注时应注意尽量不使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞，以免爆裂或产生焦头。安瓿的熔封应严密，无缝隙，不漏气；安瓿颈端应圆整光滑，无尖锐易断的尖头及易破碎的球状小泡。熔封后的安瓿应立即灭菌，以免细菌繁殖。灭菌方法的选用，应以既要保证灭菌效果，又不破坏主药有效成分为原则。中药注射剂，大多采用流通蒸汽或煮沸灭菌；容量较大的菌，可酌情延长灭菌时间。注射液检漏的方法有：①将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液中，当冷却时，有色溶液借助负压由漏气毛细孔进入安瓿内，而使药液染色；②抽去灭菌容器内空气后再放入有色溶液，有色溶液借助大气压进入漏气安瓿而被检出；③若药液色泽较深，可在减压后灌入常水，如药液色泽变浅，即表示漏气。
图10 药物提取车间主要布置示意图
3.2.2.5 包装车间
在安瓿瓶上印刷药品名、规格、批号或粘贴标签，内容及格式需符合24号令及相关规定的要求。按批包装指令领取包装材料，标签、纸盒、纸箱按批包装指令打印产品批号、生产日期、有效期至、箱号。生产日期均以投料的日期为准。说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱应计数发放。破损的说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱由专人收回并销毁。在外包装过程中，应检查包装数量是否正确，待包装品及包装材料质量是否符合规定。喷印是否清晰、正确，不合格的应剔除。外包完毕，产品送入待验品库，填写请检单，请QC抽取样品按质量标准进行检验。检验合格后填写放行单，取得产品合格证后，办理成品入库手续。通过电子条形码，我们可以检测追踪到生产制作，销售的流水线，类似药品的户口身份登记证明。3.2.3 总结
通过对金陵药业股份有限公司福州梅峰制药厂的参观，初步了解中药制剂厂的布局原理，制备技术以及流程，所需设备和技能。为进一步学习中成药的药理学知识打下基础。
3.3丽珠集团福州福兴医药有限公司福清分厂 3.3.1工厂概况
丽珠医药集团股份有限公司是集医药研发、生产、销售为一体的综合性企业集团，创建于1985年1月，集团总部位于广东省珠海市，珠海市水连香港，地接澳门，据广州深圳皆2小时车程，区位优势明显；公司注册资本为3.06亿元，系民营控股的上市公司。丽珠集团于1993年完成股份制改造，成为全国医药行业首家A、B股上市的公司。集团所属全资子公司12个，控股企业10个，现有员工5000人，大中专以上文化程度的员工占集团总人数的83%，企业技术力量雄厚，装备优良，工艺先进，生产水平和质量水平处于行业领先地位。集团有53条生产线通过了GMP认证验收，营销企业也顺利通过了国家GSP认证，营销力量显著增强，丽珠医药集团已建立了覆盖国内市场的营销网络，与商业主渠道和数千家医院建立了稳定、良好的业务关系；随着质量体系的持续完善和提高，随着销售的快速增长，随着产能的不断扩大，随着新厂建设步伐的加快，丽珠集团将成为国内领先、国际一流的现代化制药龙头企业。
丽珠医药集团自1989年起连年跻身全国500家最大工业企业行列；1995年起名列全国医药工业50强；1996年被国家科委认定为火炬计划76家重点高新技术企业之一，被广东省列为重点发展的70家大型企业集团之一； 1999年被广东省认定为技术创新优势企业；“丽珠”注册商标于1999年1月被国家商标总局确定为中国“驰名商标”。2002年6月，丽珠医药集团股权变动，现深圳健康元集团入主丽珠，成为第一大股东，两家在医药健康领域里的知名企业实现了强强联合，组成了以著名企业家朱保国董事长为首的公司高层管理团队，开始了迈向了第二次创业的崭新历程，丽珠以自身改革和创新的探索与实践走在了行业的前列。近几年，丽珠集团通过管理升级和营销再造，经营业绩迅速增长，企业效益显著提升，丽珠正朝着中国制药工业最卓越的目标前进，在民族实业领域全力打造一家致力于人类生命常青事业的伟大公司。
丽珠福兴是丽珠医药集团股份有限公司下属全资子公司，创建于1979年，是中国国家定点以生产抗生素原料药、中间体及食品添加剂等为主的综合型国家大型制药企业。下属两个分厂：福清江阴新厂、古田福兴医药有限公司，其中江阴分厂占地面积340亩，古田分厂占地面积100亩，位处古田县黄田镇，厂区环境皆优雅美观。丽珠集团福州福兴医药有限公司位于福州市江阴工业集中区，距福州85公里，长乐国际机场81.5公里，毗邻中国著名大港—30万吨级江阴港，水陆交通运输十分便捷。
丽珠福兴拥有现代化的设备，掌握先进的发酵，提炼技术。现拥有十几种品种，其主导产品卡那霉素产量600吨/年、硫酸粘菌素800吨/年、L-苯丙氨酸4000吨/年，产销量全国名列前茅；另有盐酸万古霉素等多种特色原料药，公司全部生产线均通过国家药品GMP认证或兽药GMP认证，其中硫酸粘菌素2010年4月通过EU-GMP认证。3.3.2 主要生产线
图11 工厂主要布局 该工厂主要由6个部分组成，分别为办公楼、发酵车间、提炼车间、精制车间、动力车间和污水处理车间。该工厂主要以生产原料药为主，生产线主要分为三大部分：发酵——提炼——精制。本次主要参观了发酵和提炼车间。
现代抗生素工业生产过程如下：
菌种→摇瓶生产→一级种子制备→二级发酵生产→发酵液预处理→提取及精制→成品包装 3.3.2.1发酵车间
发酵工艺过程，不同于化学反应过程。它既是涉及生物细胞的生长、生理和繁殖等生命活功的反应过程，又是涉及(微)生物细胞分泌的各种酶所催化的生化反应及其影响因素的多酶反应过程。所以，发酵是(微)生物、化学和工程等学科的理论和技术的综合利用。也就是说，微生物发酵及动植物细胞培养的过程，是生物细胞按照生命固有的一系列遗传信息，在所处的营养和培养条件下，进行复杂而细微的各种动态小化反应的集合。为了要充分表达生物细胞的生产能力，对一定的微生物来说，就要研究菌体的发育、生长和代谢等生物过程，以及各种生物、理化和工程环境因素对这些过程的影响。因此，研究菌体的培养规律、外界的控制因素和达到的最佳效果等问题，就成为发酵工程的重要任务。
图12发酵车间平面图
发酵罐主要由传送系统、搅拌系统、冷却循环水系统、蒸汽系统、补料系统和参数控制系统组成。搅拌系统由三级搅拌叶组成，底下为平叶的搅拌叶，上中为桨式搅拌叶。发酵罐在使用前要先通过蒸汽进行灭菌，发酵时灭菌的空气从底部进，尾气从罐顶排出，发酵罐的最高装液量。空气除菌步骤：先粗滤，再二段精滤（采用膜过滤，莫孔径为0.01μm）。种子罐、补料罐和发酵罐中的所有阀门都必须完全封闭，灭菌室要严格灭菌，若要避免死角存在，则在灭菌时需要关闭小排气。必须防止染菌，若染菌，损失会很严重。在取样口，需要用蒸汽保护，防止染菌。其中空消即为消毒不带培养基的发酵罐，实罐灭菌（实消）是指将配制好的培养基放入发酵罐或其他装置中，通入蒸汽将培养基和所用设备加热至灭菌温度后维持一定时间，再冷却到接种温度，也叫间歇灭菌、分批灭菌。实罐灭菌无需专门的灭菌设备，灭菌效果可靠，对灭菌用蒸汽要求低（0.2~0.3MPa）。但同时，实罐灭菌温度低、时间长而对培养基成份破坏较大，在工业生产中难以实现自动控制。实罐灭菌是中小型发酵罐常采用的一种培养基灭菌方法。连续灭菌（连消）就是将配制好的培养基向发酵罐等培养装置输送的同时进行加热、保温和冷却等灭菌操作过程。连续灭菌时，培养基能在短时间内加热到保温温度，并能很快被冷却。因此可比在分批灭菌更高的温度下灭菌，而保温时间则很短，这样就有利于减少营养物质的破坏，提高发酵产率。连消与实消比较，它的优越性在于：培养基受热时间短，营养成分破坏少；发酵利用率高；使用蒸汽均衡，可避免用汽高峰，可采用自动控制，劳动强度低；可以回收60％～70％的蒸汽热量与冷却水量，因此容积为30立方米以上的发酵罐以采用连消工艺为好，对于容积较小的发酵罐，考虑到设备，操作因素和培养液浓度的稳定性，还是采用实消比较适宜。
发酵过程的目的是使微生物大量分泌抗生素。在发酵开始前，有关设备和培养基也必须先经过灭菌后再接入种子。接种量一般为10%或10%以上，发酵期视抗生素品种和发酵工艺而定，在整个发酵过程中，需不断通无菌空气和搅拌，以维持一定罐压或溶氧，在罐的夹层或蛇管中需通冷却水以维持一定罐温。小罐用夹套保温，大罐用蛇管保温。此外，还要加入消沫剂以控制泡沫，必要时还加入酸、碱以调节发酵液的PH。对有的品种在发酵过程中还需加入葡萄糖、铵盐或前体，以促进抗生素的产生。对其中一些主要发酵参数可以用电子计算机进行反馈控制。在发酵期间每隔一定时间应取样进行生化分析、镜检和无菌试验。分析或控制的参数有菌丝形态和浓度、残糖量、氨基氮、抗生素含量、溶解氧、pH、通气量、搅拌转速和液面控制等。其中有些项目可以通过在线控制。其中pH和溶氧电极位于发酵罐7吨左右的位置，而温度电极的位置需要进行计算后，确定最合适的位置。3.3.2.2提炼车间
（1）发酵液的预处理
发酵液预处理主要去除两大类杂质．一类是可溶性歌胶状物质，包括核酸、杂蛋白质、不溶性多糖等，这些杂质不仅使发酵液教度提高，液—固分离速度受影响，而且还会影响后面的提取操作。另一类是某些无机盐，它们不仅影响成品质量(灰分增高)，而且在采用离子交换法提取时，由于树脂大量吸附元机离子而减少对抗生素的交换。因此，应将这些无机离子，特别是高价金属离子如Fe3+、Ca2+、Mg2+除去。物料在进行固液分离前根据所需的工艺要求，进行适当加热或者不加热。
首先参观的酸化固液分离器，属于发酵与提炼相交接的岗位。原料经过发酵罐的发酵后，经过筛网的初步分离，后打入固液分离器进行酸化过滤。丽珠福兴制药厂用的是陶瓷膜，孔径在0.5微米左右，具有材质结实，价格较低，原料易得的特点。将酸化后蛋白质沉淀物、菌体和未代谢培养基中的固形物分离出来。在其中使用错流过滤，发酵液从中心管流入，从两边流出，并形成自循环的过程。属于一种微滤过程，并使用离心泵，也称为匀浆泵提供动力支撑。
（2）离子交换处理 离子交换法系利用合成的离子交换树脂作为吸着剂，将抗生素从发酵液中吸着在树脂上，然后在适宜的条件下洗脱下来，这样能使体积缩小到几十分之一，达到分离、浓缩、提纯的目的。由于离子交换法具有成本低、设备简单、不用或少用有机溶媒等优点，已成为提取抗生素的重要方法之一。例如链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新留素、多粘菌素等均可用离子交换法提取。离子交换树脂有多种分类方法，主要有4种：第一种系按树脂骨架的主要成分分类，如聚苯乙烯型树脂(1×7）、聚丙烯酸型树脂(112×4)、环氧氯丙烷型多烯多脑型树脂(330)、酚—醛型树脂(122)等。第二种系按聚合的化学反应分为共聚型树脂(1×7)和缩聚型树脂(122)。第三种系按骨架的物理结构分类，分为凝胶型(201×7)亦称微孔树脂、大网格树脂(D201)，以及均孔树脂。第四种系技活性基因分类，活性离子是阳离子的称为阳离子交换树脂(阳树脂)，活性离子是阴离子的称为阴离子交换树脂(阴树脂)。阳树脂的功能团是酸性基团，而阴树脂则是碱性基闭。功能团的电离程度决定了树脂酸或碱的强弱．所以通常将树脂分为强酸性、弱酸性离子交换树脂和强碱性、弱碱性阴离子交换树脂四大类。其中正吸附石是指树脂的吸附物为所需物质，之后需进行洗脱后，将所需物质洗脱出。反吸附是指树脂吸附物为溶液中不需要的杂质物质，通过树脂后的流出物为我们所需的目标产物。若是该树脂的漏出点与饱和点相差较远，则可以使用两个树脂串联，增大树脂利用率。该厂主要使用的树脂有3种型号：HZ016，HP152，DE345。其中HZ016为脱钙树脂，可将高价金属离子除去后，再进入其他树脂，进行相应洗脱。在厂房外部还装有脱钙罐，作为中转缓冲罐。
图13 离子交换柱简易示意图
（3）纳滤浓缩
此岗位有三种高分子有机膜，1、超滤膜：额定孔径范围为0.001-0.02微米的微孔过滤膜，能去除水中的细菌、高分子有机物和蛋白质等；
2、纳滤膜：它因能截留物质的大小约为纳米而得名，它截留有机物的分子量大约为150－500左右，主要是去除有机物和多价离子。
3、反渗透膜：依据其他物质不能透过半透膜，而将这些物质和水分离开来，可用于脱盐。提高溶液固含量，便于下一个岗位进行喷雾干燥或者冻干。纳滤的主要目的为去除盐份、水分并且进行相应的浓缩。所用压力大约在20公斤左右。
图14 纳滤膜装置示意图
图15 错流过滤示意图
纳滤系统多采用错流过滤的方式。错流方式避免了在死端过滤过程中产生的堵塞现象。料液流经膜的表面，在压力的作用下液体及小分子物质透过纳滤膜，而不溶性物质和大分子物质则被截留。错流过滤是最有效、最可靠、最可以创造经济效益的膜分离手段。（4）喷雾干燥包装
浓缩液经高速旋转的离心转盘形成粉末状固体往外甩，下落过程与热空气接触，让热空气将固状的料液中的水分带走，剩下的粉末进入旋风分离器进行分离，收集抗生素粉末。经过这几道工序之后，所得产品纯度大约可达到85%左右。3.3.2总结
丽珠集团福州福兴医药有限公司相比于之前参观的其它工厂企业，其生产管理水平有了明显的提高。由于药物是否合格与人体的健康息息相关，引起工厂的洁净要求极高，这从里面许多GMP车间以及参观过程严格的要求可以体验到。许多药物的生产已经达到自动化，但也投入了人力帮助检测药物成品的质量。通过国该厂的参观，我们了解了发酵制药生产工艺基本流程，以及中间原料药厂与其他的药厂的区别之处，为以后就业，实践打下了基础 4.实习心得
为期两周的生产实习结束了，我们都从中获得了宝贵的知识与见闻，亲身体验了生物工厂生产全过程。“纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行”。生产实习使我们找到了理论与实践的最佳结合点，不能只是重视理论学习，而忽视实践环节，若要在实际工作岗位上发挥自己的才干，这就需要我们积极主动的接触社会，感受社会。
首先，通过这次实习，使我对本专业有了最基本的感性认识，知道我们学的这个专业有什么用处，毕业出来的学生可以做什么工作，能做什么。
其次，这次实习是对我们大四学生来说是一次宝贵的经历。实习是我们接触社会的一个重要平台，最真实地感受社会的一个窗口。虽然只是参观学习，但对于我们今后将理论与实际运用联系起来有着十分重要的意义。
再次，通过实习，我更深刻地了解了社会实践学习和理论学习的巨大差异，使我更好的认识工业生产的一些具体过程。课本上的理论学习远远不够，只有将理论知识真正运用到实际生产中才能真正发挥知识的作用。
当然，在这次实习中，我也明显的发现自身的经验严重不足，观察问题、分析问题、解决问题的能力严重不够等等问题。我们通过这次社会实践开阔了视野，接触了社会现实，在社会这个大舞台上感受和体验了许多书本上学不到的东西。我们应该对这次实习给予重视，在今后的学习中更注重实践经验的积累，努力拓宽自己的实战能力，动手能力，分析处理问题的能力等。
最后，对于企业、社会而言，在这次实习过程中，我们看到了社会的繁荣，科技的进步对于企业生产带来了巨大的推动力，使其生产效率大幅提高。但隐藏在企业、工厂背后的生产安全隐患问题、环保问题等也日益严重。因此建议有关部门应加强监督，企业也应该努力处理好这些问题，最终使企业在健康的轨道上运行。
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