新GMP修改解读_新版gmp解读

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2010年版GMP修改解读

邓海根-作为中国GMP资深专家，原无锡华瑞制药的质量部负责人,从上个世纪80年代无锡华瑞的建厂开始就在推动中国GMP的历程，他接受了《医药经济报》的专访。

新版GMP的修订背景，他对本报记者说，国际上近二三十年内，药品监管标准一体化的趋势明显加速，药品注册是药品质量保证的源头，1990年欧盟、日本、美国创建ICH人用药品技术标准国际协调会，这样，形成了先进工业国的“三驾马车”来决定国际认可的注册申报资料的格式和指导原则。

邓海根认为，我国制药行业吸纳了国际注册的先进经验，正在不断取得进展，至于GMP与注册，只是药品生命周期的两个不同段阶，两者密不可分，顺应全球经济及时代的发展，走国际化的道路，这是必然的选择。

“世贸组织成员国2001年正式接纳中国入世，WHO的标准是国际药品贸易的„游戏规则，遗憾的是，我国药品监管的标准低于WHO的要求，企业出口产品需要自行努力，同时符合我国及国际社会认可的标准。”

在邓海根看来，总体上说，新版GMP标准是行业进一步改革开放的产物，它在落实科学发展观，在我国药品科学监管的道路上迈开了一大步。因此，这次GMP的修订，将具有里程碑意义。

亮点一：强化质量风险管理 《医药经济报》：从征求意见稿来看，新版GMP的最大变化是注重软件，尤其是对于制药企业质量管理提出了很多要求，质量受权人写入了新版GMP，质量受权人在企业生产环节的职责是什么? 邓海根：在WHO2007版GMP的提法中，药品放行受权人(Authorizedperson，AP)系指由国家药品监管机构认可的，负有确保每批药品已按该国的法律、法规生产、检验和批准放行责任的人员。

而欧盟用Qualifiedperson(QP)来表述这一有法定特殊职责和素质要求的人员。QP是欧洲议会及欧洲理事会2001/83/EC号法令的要求，WHO的GMP是建议性的，由各个成员国决定，通过法律程序方能正式采用，WHO提出AP是为了避免不必要的误解，换言之，WHO的成员有权根据本国的国情，来决定本国的药品监管模式和法律文件。

美国并无这样的制度。英国是先有人做此项工作，然后再按欧盟的要求设置这样的人员。中国实施WHO的要求，也需要由政府制订相应的法律性文件，试点的用意也可能在此。新版GMP中，质量受权人主要履行产品放行审核的职责，为确保能做好此项工作，质量受权人要了解需放行产品的质量投诉、稳定性考察、召回、产品质量回顾分析等情况，参与质量管理体系中的部分工作。因此，质量受权人在企业中受质量管理负责人的领导，但在小型企业中，质量管理负责人可以兼任质量受权人。

新版GMP之所以规定质量受权人仅履行产品放行审核的职责，原因是期望制药企业加强对上市药品的全面审核，对上市药品的质量最后再把一道关，但无意对企业内部的组织管理架构作重大的改变。《医药经济报》：风险管理首次写入我国GMP规范，新版GMP在“质量风险管理”的概念及内容上，要求企业应当建立完善的质量管理体系，对药品的整个生命周期根据科学知识和经验进行评估，这对于制药业的良性影响体现在哪里? 邓海根：2005年11月9日，人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)发布了质量风险管理(ICH-Q9)指南文件，在国际上产生了巨大的影响，认为这个文件将制药行业的质量管理提升到了一个新的高度。随着ICH-Q9的发布，FDA和欧盟、WHO都在力推建设药品质量风险管理系统，藉以促进药品质量管理体系的优化与完善。

质量风险管理，即根据产品质量的风险，特别是对患者的风险进行科学合理的资源安排，摆脱平均分摊资源的不合理状态。换言之，ICHQ9及FDA的倡议，基本点是科学管理，是消除无效投资，提高管理水平和增强制药行业社会效益的重要手段。

今年1月，由北京大学药物信息与工程研究中心组织翻译，并由北京大学医学出版社出版了一本美国专家的专著《药品注册批准前检查》，这本著作是美国药品监管法规核心理念的概述。在该专著中提到：“FDA基于风险的质量管理，为应用新的和创新方法的企业打开了一扇大门。”

现在企业正面临着前所未有的机遇，改进他们的质量管理程序，在提高产品质量和安全保证的同时，降低成本，并缩短产品上市所需的时间。FDA倡议的最终目的是鼓励企业采用合理的科学原理和风险管理工具，以更好地管理药品生产中的危害。在成功地采用基于风险的方法以后，企业最终将能取消那些对确保药品安全性或质量无意义的生产控制。风险管理说到底是科学管理加持续改进，强调的是前瞻性的预防行为以及对问题根本原因的调查和持续改进(CAPA)，从而保证决策的恰当性与有效性，以避免盲目性，获得“控制损失，创造价值”的双重效果。

风险管理是衡量企业能否实现管理现代化的要素之一，我国新版GMP适时引入这个现代概念和要求，对企业质量管理具有重大意义。

对制药企业而言，对药品实施质量风险管理既是责任也是义务，这关系到企业的经济和社会效益，更是保证人民生命安全和健康的使命要求。亮点二：规范委托生产/委托检验 《医药经济报》：新版GMP新增了对于委托生产的要求，请问这是基于什么样的考虑?这会对本土制药企业的委托加工带来什么影响? 邓海根：委托生产和委托检验是社会最大限度充分利用资源的一种商业模式，在全球经济一体化的今天，这种商业模式在国际上得到越来越广泛的应用，也是降低药品生产成本的一种方式。我国目前尽管也有一些法规的规定，但不够全面，特别是委托检验如何按GMP的要求管理没有相应的法规规定，考虑到这些实际情况，新版GMP对委托生产和委托检验从技术层面上作出了更为全面、细致的规定，这与国际上的相关要求是一致的，它必将进一步规范我国药品的委托生产和委托检验行为，从而确保上市产品的质量。《医药经济报》：现在不少已经通过欧盟cGMP的本土企业在为跨国企业做OEM，新版GMP关于委托加工的条款并未涉及到核心技术保护，请问这是否会对委托方造成不利? 邓海根：OEM通俗说来，接受委托生产的企业要能原汁原味地生产出首创/品牌产品。委托需要有商务及技术合作协议，现实地说，高科技、高利润、高要求的产品通常在国内是不会被委托的。新版GMP中有关委托生产和委托检验的要求，只解决如何按GMP要求规范进行委托的问题，不涉及知识产权，也不涉及哪些产品的生产或检验可以委托这类政策性问题。

亮点三：无菌生产要求大幅提高 《医药经济报》：经过数次修订的新版GMP虽仍未揭开面纱，但提高管理标准特别是无菌生产方面的要求已经明确，相比98版有很大提高。新版GMP包括厂房的设计理念和无菌管理理念都在发生变化，那么，新版GMP对无菌药品的要求具体都有哪些提高? 邓海根：98版修订标准中，无菌药品附录的篇幅约为1500字，新版GMP征求意见稿无菌药品的附录为1万多字，要求确实有质的提高，大体说来有以下方面： 1)洁净区环境取WHO2007无菌药品的标准，按ISO14644-1的标准划分，这与欧盟相一致，虽然WHO并无欧盟及FDA那样对无菌生产的环境有微粒连续监控的要求，但它在第十条中要求：A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。这与欧盟的标准是十分接近的。微生物一般大小在1m左右，控制了产品暴露的环境微粒，也就大大地降低了微生物污染的风险。2)增加了隔离操作技术的要求(第四章)。3)增加了吹灌封技术的要求(第五章)。

增加的这两章既是国际上的通用要求，也是国内现实的需要，中国有越来越多的企业正采用这类技术，有必要对此作出相关的规定。

4)强化了培养基灌装的要求，采用了WHO、欧盟及FDA相同的控制要求。5)强化了无菌生产的轧盖环境保护要求。

6)最终灭菌前，要求对生物负荷，即微生物污染水平进行测试。

7)采纳了国际上公认的灭菌标准，流通蒸汽处理不再被视作最终灭菌，而是WHO2010无菌药品7.4中所提到的弥补除菌过滤法不足的热处理手段。

8)明确规定了各种灭菌方式(如湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌)的相应管理要求。

《医药经济报》：据您所知，中国目前在无菌药品生产领域，与国际领先水平的差距在哪里?国内制药企业全行业的无菌改造会不会有难度? 邓海根：国内无菌药品与国际的差距主要在人的理念，换言之是人才不足，由此影响设计、硬件改造及管理软件。国内设备的制造有了相当大的进步，但与国际水平仍有较大差距。由于我国早已在网上公布了GMP征求意见稿，相当一部分无菌药品生产企业已完成了改造，我个人认为，这对可最终灭菌产品的影响还不是很大。影响大的是全无菌操作的车间/企业，因为国内标准不配套，可能会有误区，设计不合理，或留的余地过大，以致影响日常运行的成本。在GMP标准变更时，出现这种情况是正常的，相信经过一段时间的实践，这类问题会逐步得到解决。

实施新版药品GMP，是药品监管的一件大事，也是制药行业的一件大事。十七届五中全会要求，坚持把经济结构战略性调整作为加快转变经济发展方式的主攻方向。新版药品GMP的出台恰逢其时，这标志着我国药品生产即将进入更为科学、系统的崭新时代，新版药品GMP的实施将有力促进我国制药行业全面提升质量管理水平和国际竞争力，促进我国医药产业结构调整，提高药品生产集中度，提升药品质量安全的保障能力，必将对我国整个制药行业产生长期而深远的影响。

实施新版药品GMP的意义，可用新起点、新理念、新高度概括。

为什么说新版药品GMP是我国制药行业健康发展的新起点？

改革开放三十多年来，制药行业得到了巨大的发展，但与发达国家的制药行业相比，我国的制药行业至今仍然相对落后。中国是制药大国，但还不是制药强国。修订药品GMP，不仅有助于我国制药企业建立起与国际标准接轨的质量管理体系，更好地保证上市药品的质量，而且有助于我国制药企业走向国际市场，参与国际竞争，改变我国医药行业多、小、散、低的格局，这是我国制药行业健康发展的崭新起点。

新版药品GMP的有效实施，必将对所有的药品生产企业在质量管理上带来脱胎换骨式的改变，必将有助于改善中国药品质量的形象。同时，也必将有力提升我国医药产业国际竞争力，充分发挥出我国制药行业的生产优势，顺应国际上制药产业发展趋势，抓住发展机遇，让更多质优价廉的中国药品出口到更多国家和地区，最终为我国制药行业由仿制转为创新奠定基础。

新版药品GMP的新理念新在哪里？

新版药品GMP适时引入了当代国际上质量管理的新理念。如质量风险管理、质量管理体系等新理念，将引导我国制药企业实施药品GMP必须以科学和风险管理为基础，这对国内制药行业而言，是理念上的全新突破。

以质量风险管理为例，药品生产过程中存在的污染、交叉污染、混淆和差错并不是简单地按照产品的质量标准进行检验所能发现的，因此，新版药品GMP引入了欧、美等发达国家和地区推行的质量风险管理的理念，并在诸多条款中要求企业进行风险评估或采取有效措施降低药品生产过程中的各类风险，以最大限度地保证上市药品的质量，彻底摒弃了“质量是检验出来的”、“药品检验合格即可放行”的陈旧、落后观念。

以质量管理体系为例，新版药品GMP明确要求制药企业应当建立全面的、系统的、严密的质量管理体系并必须配置足够的资源，确保质量管理体系有效运行，同时还强调了包括法人、企业负责人在内的高层管理人员的质量职责，这使得制药企业的质量管理更为全面、深入，这既是对“质量管理或实施药品GMP仅仅是质量部门或质量管理人员职责”的错误观念的极大否定，更是对“企业是药品质量第一责任人”的具体落实，体现了制度化管理的现代企业管理理念。

为何说新版药品GMP体现出新高度？

新版药品GMP对我国药品生产过程中的质量管理提出了更高的要求。

新版药品GMP修订过程中，参照了WHO以及欧盟、美国等国际组织、国家和地区药品GMP的标准，除了吸纳质量管理体系、质量风险管理等新理念外，还借鉴了国际上在厂房设备管理、生产管理、供应商管理、文件管理、质量受权人、委托生产和委托检验、变更控制、偏差管理、整改和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察、产品质量回顾分析、药品模拟召回等方面的先进管理和实践经验，引入了先进的质量管理方法，这都有助于制药企业及时发现质量风险或产品质量缺陷，持续改进，不断提高产品质量。

实施新版药品GMP，对我国制药行业健康发展将起到重要的推动作用。记者：业内期待已久的新修订的《药品生产质量管理规范》（简称新版药品GMP）已正式颁布了。您认为颁布、实施新版药品GMP的意义是什么？

孙咸泽：党中央和国务院一向高度重视食品药品质量安全。中央经济工作会议提出，食品药品质量安全事关人民群众生命、事关社会稳定、事关国家声誉，要高度重视并切实抓好食品药品质量安全；建立最严格的食品药品安全标准。而目前我国药品生产环节深层次问题尚未从根本上得到解决，药品生产和产品质量等因素引发的突发不良事件的风险依然存在。建立最严格的质量安全标准和法规制度，是深化食品药品安全整治的基础性、战略性工程。修订药品GMP工作与我国人民的用药安全息息相关，与国家的声誉息息相关。

药品GMP是国际通行的药品生产和质量管理必须遵循的基本准则，而我国现行的药品GMP已施行达10年之久，无论在标准内容上，还是在生产质量管理理念上均与国际先进的药品GMP存在着一定的差距。特别是近年来，国际上药品GMP还在不断发展，WHO对其药品GMP进行了修订，提高了技术标准；美国药品GMP在现场检查中又引入了风险管理理念；欧盟不断丰富其条款内容。与国际先进的药品GMP相比，我国现行药品GMP在条款内容上过于原则，指导性和可操作性不强；偏重于对生产硬件的要求，软件管理方面的规定不够全面、具体，缺乏完整的质量管理体系要求等，需要与时俱进，以适应国际药品GMP发展趋势。

目前我国化学原料药和药品制剂生产企业有4700多家，在总体上呈现出多、小、散、低的格局，生产集中度低，自主创新能力不足的问题依然存在。修订我国药品GMP、提高药品GMP实施水平，一方面有利于促进企业优胜劣汰、兼并重组、做大作强，进一步调整企业布局，净化医药市场，防止恶性竞争，同时也是保障人民用药安全有效的需要；另一方面也有利于与药品GMP的国际标准接轨，加快我国药品生产获得国际认可、药品进入国际主流市场步伐。

记者：实际上，新版药品GMP修订工作从2006年就开始启动了。历经这么长时间的修改，我们着重在哪些方面进行了调整、补充、完善？新版GMP的主要特点是什么？

孙咸泽：在新版药品GMP修订过程中，我们注重借鉴和吸收世界发达国家和地区的先进经验，并充分考虑中国国情，坚持从实际出发，总结借鉴与适度前瞻相结合，体现质量风险管理和药品生产全程管理的理念。概括起来，体现在以下几个方面：

第一，强化了管理方面的要求。

一是提高了对人员的要求。

“机构与人员”一章明确将质量受权人与企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求。比如，对生产管理负责人和质量管理负责人的学历要求由现行的大专以上提高到本科以上，规定需要具备的相关管理经验并明确了关键人员的职责。

二是明确要求企业建立药品质量管理体系。

质量管理体系是为实现质量管理目标、有效开展质量管理活动而建立的，是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。新版药品GMP在“总则”中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品GMP的有效执行。

三是细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。

为规范文件体系的管理，增加指导性和可操作性，新版药品GMP分门别类对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）的编写、复制以及发放提出了具体要求。

第二，提高了部分硬件要求。

一是调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求。

1998年修订的药品GMP，在无菌药品生产环境洁净度标准方面与WHO标准（1992年修订）存在一定的差距，药品生产环境的无菌要求无法得到有效保障。为确保无菌药品的质量安全，新版药品GMP在无菌药品附录中采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求；增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定。

二是增加了对设备设施的要求。

对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。

第三，围绕质量风险管理增设了一系列新制度。

质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，新版药品GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度，如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。

第四，强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接。

药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版药品GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。

新版药品GMP还注重了与《药品召回管理办法》的衔接，规定企业应当召回存在安全隐患的已上市药品，同时细化了召回的管理规定，要求企业建立产品召回系统，指定专人负责执行召回及协调相关工作，制定书面的召回处理操作规程等。

新版药品GMP包括基本要求和附录，目前已完成了无菌药品附录等5个附录的制定/修订工作，并将于近期发布，以后还将陆续制定和发布相关附录。

记者：您能详细介绍一下质量受权人有关情况吗？

孙咸泽：质量受权人来自于欧盟的管理经验，是企业内部负责质量监督、产品放行的专业人员，独立行使职责，不受企业负责人和其他人员干预。新修订的药品GMP首次提出质量受权人概念，并将质量受权人纳入药品生产企业的关键人员。

国家食品药品监管局自2009年开始推动药品生产企业实施质量受权人制度，先后在血液制品、疫苗、基本药物生产企业全面实施。新版药品GMP将该制度予以明确，意味着所有药品生产企业均应实施质量受权人制度。由于在实践中存在着企业主管质量的副总、质量受权人、质量管理部门负责人的设置和职责如何划分的不同意见，考虑到质量受权人制度与企业质量管理体系的协调关系，故新版药品GMP对质量受权人只明确其管理生产质量的独立地位以及相关的职责，其他具体要求将另行研究确定并以配套文件的形式另行发布。