GMP对生产管理的要求_gmp对生产管理的要求

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GMP对生产管理的要求

一、生产管理文件

1、生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（sop）的制定 凡正式生产的产品都必须制定工艺规程、岗位操作法或sop。

（1）工艺规程编写后，应由企业质量管理部门组织专业审核，经主管生产和质量管理的负责人批准后颁布执行。工艺规程应由编写审核、批准人的签字及批准执行的日期。（注：制定、审核和批准的日期应间隔3——5天）。

（2）岗位操作法编写后，应由生产部门技术负责人审核批准，报企业质量管理部门备案的执行。岗位操作法应有编写、审核和批准人的签字及批准执行的日期。

（3）Sop是某项具体操作的书面文件。Sop编写后有生产部门技术负责人审核，企业质量管理部门批准后执行。Sop应有编写、审核和批准人的签字及批准执行的日期。

2、生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（sop）的修订 工艺规程一般3~5年修订一次，岗位操作法和sop不超过2年需修订一次。修订稿应有编写、审核和批准人的签字以及批准执行的日期。

3、生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（sop）的更改

生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（sop）不的任意更改。因工艺改革、设备改进或更新、原辅料变更等，须提出申请并经验证。

生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（sop）的修订、审核和批准程序与制定时相同。

4、生产管理记录制定、修订程序同1、2、3各条。

二、生产过程的管理

1、生产前准备

（1）各工序向仓库、生产部门中间库或上下工序领取的原辅料、半成品（中间产品）、包装材料时，应有专人验收、记录登帐并办理交接手续。

（2）特殊产品的主要原辅料，宜建立小样试验制度，凭小样试验报告决定是否投入使用。当供货单位改变时，须进行验证。

（3）生产操作开始前，操作人员必须对管理文件、工艺卫生、设备状况等进行检查。检查内容如下： ① 检查生产场所是否符合该区域清洁卫生要求； ② 更换生产品种及规格前是否清场过，清场者、检查者是否签字，未取得“清场合格证”不得进行下另一个品种的生产； ③ 对设备状况进行严格的检查，检查合格挂上“合格”标牌后方可使用。正在检修或者停用的设备应挂上“不得使用”的状态标志； ④ 对生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪器、仪表，进行必要的检查（或校正），超过计量周检期限的计量容器不得使用； ⑤ 检查与生产品种相适应的工艺规程、岗位操作法、sop等生产进行管理文件是否齐全； ⑥ 设备、工具、容器清洗是否符合标准； ⑦ 按生产需料送料单对所用的原辅料、半成品（中间产品）进行核对。

2、工艺管理

（1）生产全过程必须严格执行工艺规程、岗位操作法或sop，不得任意更改。

（2）生产制品必须严格按照《中国生物制品规程》或国家药品监督管理部门批准的工艺进行。

（3）无菌药品的药液从配制到灭菌（或除菌过滤）的时间间隔要有明确的规定，非无菌药品的液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程也应在规定时间内完成。

（4）直接接触药品的包装材料、设备容器的清洗、干燥、灭菌到使用时间应有规定。（5）计量、称量和投料要有人复查，操作人、复核人均应签字。

（6）对检测耗时的中间产品以及中药制剂生产中所需贵重、毒性药材和中药饮片应监控投料，并有记录和操作者、监控着签字。

（7）生产过程中的半成品（中间产品）应按“工艺规程”规定的质量标准作为上下工序交接验收依据。存放半成品（中间产品）的中专库，亦应按“待验”“合格”“不合格”分别堆放，“不合格”者不得流入下一道工序。

（8）生产过程应按工艺、质量控制要点进行工艺查证，及时预防、发现和消除事故差错并做好记录。

（9）生产中发生事故，应按事故管理的有关规定及时处理、报告和记录。

3、批号管理

（1）批号的含义 ① 在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。用于识别“批”的一组数字（或字母加数字）称为批号； ② 批号可用以追溯和审查该批药品的生产历史。（2）批号的划分原则 ① 所有生产药品必须按规定划分批号； ② 原料药生产的中间产品可参照原料药批的划分原则另行编制生产批号。（3）生产批号的编制方法

批号可同一组数字或字母加数字组成，要易于识别、追溯。生产企业可自行编制。（4）包装管理 ① 生产过程中根据工艺规程、岗位操作法或sop要求，并检验合格的产品可下达包装指令。某些已包装的制剂产品，因检验周期长，在未取得检验结果前需进行包装，则按成品寄库规定办理寄库手续，收到检验合格报告单后，重新办理入库手续。② 根据包装指令对品名、规格、数量、包装要求等进行检查，并有专人复核。③ 包装用的标签，必须由车间填写需料送料单，派专人到仓库限额领取。废标签按规定销毁。④ 药品领头包装（以中包装为单位）只限两个批号一合箱。派专人到仓库限额领取。废标签按规定销毁。⑤ 及时填写批包装记录。（5）生产记录管理 ① 岗位操作记录的管理

A、药品生产各岗位应有完整的岗位操作记录。记录应根据工艺规程、操作要点和技术参数等内容设计并编写； B、岗位操作记录由岗位操作人员填写，岗位负责人或岗位工艺员审核并签字； C、岗位操作记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整并由操作人及符合人签字。填写有差错时应及时更正，并盖上更正章； D、复核岗位操作的注意事项： a必须岗位操作要求串联复核；

b必须将填写内容和工艺规程对照复核；

c上下工序、成品记录中数量、质量、批号、桶号必须一致，正确； d对生产记录中不符合要求填写方法，必须由填写人更正并签字。② 批生产记录的管理

A、批生产纪录是该批药品生产全过程（包括中间产品检验）的完整记录，它由生产指令、有关岗位生产原始记录、清场记录、偏差调查处理情况、检验报告单等汇总而成。此记录应具有质量的可追踪性； B、批生产记录可由岗位工艺员分段填写，生产部门技术人员汇总，生产部门有关负责人审核并签字。跨车间的产品，各车间分别填写，由指定人员汇总、审核并签字后送质量管理部； C、批生产记录要保持整洁，不得撕毁和任意涂改。若发现填写错误，应按规定程序更改； D、批生产记录应按批归档，保存至药品有效期后一年；未规定有效期的药品，批生产记录应保存三年。③ 批包装记录的管理

批包装记录是该批产品包装全过程的完整记录。批包装记录可单独设置，也可作为批生产记录的组成部门。其内容及管理要求同批生产记录的管理相同。（6）不合格品的管理 ① 凡不合格原辅料不准投入生产，不合格半成品不得流入下工序，不合格成品不准出厂。② 当发现不合格原辅料、半成品（中间产品）和成品时应按下列要求管理。a立即将不合格品隔离于规定的存放区，挂上明显的不合格牌；

b必须在每个不合格品的包装单元或窗口上标明品名、规格、批号、生产日期；

c填写不合格品处理报告单，内容包括：品名、规格、数量、批号，查明不合格的日期、来源，不合格项目及原因、检验数据及负责查明原因的有关人员等，分送各有关部门；

d由质量管理部门会同技术部门查明原因，提出书面处理意见，负责处理的部门限期处理，质量管理部门负责人批准后执行，并有详细记录；

e凡属正常生产中剔除得不合格产品，必须标明品名、规格、批号，妥善格里存放，根据规定处理

f整批不合格品，应由生产部门负责写出书面报告。内容包括质量情况、事故或差错发生原因，应采取补救方法，防止今后发生的措施。由质量管理部门审核决定处理程序；

g必须销毁的不合格产品应由仓库或生产部门填写销毁单，质量管理部门批准后按规定销毁。

（7）物料平衡 ① 制剂生产必须按照处方量的100%（标示量）投料。如已知某一成份在生产或贮存期间储量会降低，工艺规程中可规定适当增加投料量。② 产品（或物料）的理论产品（或理论用量）与实际产量质检的比值应有可允许的正常偏差。③ 每批产品应在生产作业完成后，填写岗位物料结存卡并作物料平衡检查。如有显著差异，必须查明原因，再得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。④ 偏差处理

A出现下列偏差之一时必须及时处理 a物料平衡超出收率的正常范围；

b生产过程时间控制超出工艺规定范围； c生产过程工艺条件发生偏移、变化；

d生产过程中设备突然异常，可能影响产品质量； e产品质量（含量、外观、工序加工）发生偏移； f跑料；

g标签实用数、剩余数、残损数之和与领用数发生差额； h生产中其他异常情况； B偏差处理程序

a发生超限额差时，须填写偏差处理单，写明品名、批号、规格、批量、工序、偏差内容、发生的过程及原因、地点、填表人签字、日期。将偏差处理交给生产部门管理人员； b生产部门负责人及管理员会同有关人员进行调查，根据调查结果提出处理提议：继续加工；重新加工；回收或采取其他补救措施；如确认可能影响产品质量者，应报废或销毁； c生产部门技术人员将上述处理建议（必要时应验证），写出书面报告（一式两份），生产部门负责人签字后连同偏差通知单报质量管理部门，由该部门负责人必要时会同有关部门负责人审核、批准；

d生产部门按批准的文件组织初实施；同时将偏差报告单、调查报告、处理措施及实时结果归档备查。

e发现偏差批次与该批次产品有关联时，必须立即通知质量管理部门，作出相应处理。（8）清场管理 ① 清场时间

为了防止药品生产中不同批号、品种、规格之间的污染和交叉污染，各生产工序在生产结束、更换品种及规格或换批号前，应彻底清理及检查作业场所。② 清场要求

A地面无积灰、无结垢。门窗、室内照明灯、风管、墙面、开关箱外壳无积灰，室内不得存放于生产无关的杂品；

b使用的工具、容器应清洁、无异物，无前次产品的遗留物； c设备内处无前次生产遗留的药品，无油垢

d非专用设备、容器、工具应按规定拆洗或灭菌；

e直接接触药品的机器、设备及管理工具、容器应每天或每批清洗或清理。同一设备连续加工一非无菌产品时，其清洗周期可按设备清洗的有关规定；

f包装工序调换品种时，多余的标签及包装材料应全部按规定处理；

g固体制剂工序调换品种时，对难以清洗的用品，如烘布、布袋、应予调理。③ 清场记录

a清场工作应该有清场记录。清场记录包括工序、清场前产品的名称、规格、批号、清场日期、清场项目、检查情况、清场人、复核人及其签字；

b清场结束后由生产部门质量员复查合格后发给“清场合格证”。清场合格证作为下个一品种（或同一品种不同规格）的生产凭证附入生产记录。未领得“清场合格证”不得进行下一步生产。

三、防止生产过程中的污染和交叉污染

1、严格按产品工艺要求在规定洁净度的生产场所生产，采取措施防止尘埃的产生和扩散，并定期监测生产环境的清洁及卫生状况。

2、不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行：有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或者其他有效防止污染或混淆的设施。

3、生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染。

4、每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产产品的物料名称、批号、数量等状态标志。

5、按“清场管理”做好清场管理工作，生产前确定无上次生产遗留物，防止混淆。

6、拣选后的药材的洗涤应使用流动水，用过的水得不得用于洗涤其他药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。洗涤后的药材及切制和炮制品不宜露天干燥：药品及中间产品、成品的灭菌方法应以不影响质量为原则。直接入药的药材粉末，配料前应作为生物检查。

四、灭菌管理

1、灭菌方法选择

灭菌方法系指用热力或其他示意的方法将物质中的微生物杀死或除去的方法。（1）湿热灭菌法

系指物质在灭菌器内利用高压蒸汽或其他热力学灭菌手段杀死细菌，为热力学灭菌中最有效及用途最广的方法。药品、药液、玻璃器具、无菌衣、敷料以及其他遇高温与湿热不发生变化或损坏的物质，均可采取用本法灭菌。（2）干燥灭菌法

系指物质在干燥空气中加热达到杀灭细菌的方法。空的玻璃容器、金属容器、纤维制品以及湿热不宜穿透的物质如甘油、液状石蜡、脂肪油等均可用本法灭菌。采用干热灭菌也可去除无菌粉针分装与冻干生产用玻璃容器中的热源物质。（3）除菌过滤法

系利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理，除去对热不稳的药品溶液或液体物质中的细菌，从而达到无菌的要求。采用本法除菌必须配合无菌操作技术。如过滤装量。滤液的接收窗口及管理等必须预先灭菌，滤膜的孔径不宜大于0.22um。（4）辐射灭菌法

系将最终产品的容器包装暴露在有适宜放射源（通常用60co）辐射的Υ射线或适宜的电子加速器发出的射线中，达到灭菌目的的方法。对上述三种方法不适用容器、不受辐射破坏的药品等均可应用。

（5）环氧乙烷灭菌法

系将产品暴露在充有环氧乙烷气体的环境中，使之达到灭菌的方法。本方法适用于在环氧乙烷气体中稳定的物质。由于环氧乙烷本身具有毒性，且与空气以一定比例混合时有爆炸的危险，应用是要注意安全。此外，应采用适当的方法对灭菌后环氧乙烷的残留量加以监控。

2、灭菌效果的验证

（1）灭菌效果与灭菌设备的性能、污染菌的特性，被灭菌品的性质、受污染的程度等因素有关。因此在采用任何一种灭菌方法前，都必须对待灭菌五的适用性及药品灭菌效果进行验证。

（2）验证的内容应包括灭菌物的性能、灭菌物包装材料的热穿透性、灭菌器的安装确认、运行确认、性能确认等。已采用的灭菌方法也必须定期复验证。

（3）验证内容应有详细的记录，并保存文件备查。

3、灭菌管理要点

（1）使用生物指示剂验证时，应采取严格的措施，防止生物指示剂污染产品。

（2）待灭菌物的微生物污染程度直接影响灭菌效果，因此，灭菌前产品的微生物污染应与控制。应根据产品工艺特点，制定灭菌前的微生物限度并进行检测、记录。

（3）对灭菌前后的产品应有明确可靠的区分方法，应有明确的产品名称、规格、批号及灭菌状态标记。灭菌柜宜采用双扉式。灭菌前后的产品分别进出，分别贮放。

（4）应制定灭菌设备仪表的容许误差限度，并定期校验和记录。

（5）在除菌过滤前后，应检查装置及滤膜的完整性，可用气泡点（起泡点）试验或其他的可靠方法，并记录检查结果。为防止污染，同一过滤装置的使用以不超过一个工作日为宜，否则进行验证。

（6）湿热灭菌通常采用121℃，15~20min。使用115℃以下灭菌时应作耐热菌检查，证明产品的却未受耐热菌污染。其他灭菌温度和时间的组合，只要证实有效亦可采用。

（7）湿热灭菌必须先用流通蒸汽或真空排除柜内空气，预热至全部装载的灭菌物达到灭菌温度时，才能计时灭菌。灭菌柜应能正确表示灭菌物内部最低点温度，以确保灭菌完全。灭菌周期内的温度、压力、时间应详细记录，自动记录图纸应与原始记录一并保存。

（8）当灭菌柜中空气与蒸汽混合用于灭菌时，必须确认混合均匀一致并验证灭菌方法确实有效。

（9）为使用灭菌物质量不被破坏，灭菌的预热及冷却时间要尽量缩短，灭菌结束的冷却应采取措施防止冷却过程中已灭菌物的再污染。除非能证明已灭菌物不会被污染，否则，要控制冷却用水微生物污染水平。灭菌后的贮存期间，应有防止再污染的措施。

（10）冻干机应设在线清洗（cip）和在线灭菌（sip）设施。并应定期清洗、灭菌。

五、工艺用水管理

1、水质标准

工艺用水主要是指制剂生产中容器清洗、配料等工序以及原料药生产中的精制、洗涤等工序所用的水。按水质可分成饮用水、纯化水和注射用水。各工序应根据工艺要求，制定各自的用水标准，按规定使用。

2、水质监护

（1）对工艺用水应制定“工艺用水监护规程”。内容包括各类水质的检查项目、种类水质要求、取样部位及检测周期，并规定纯化水及注射用水的贮罐、管道的清洗和消毒方法、周期以及记录要求等。

（2）对工艺用水水质要定期检查。监控计划应根据验证结果来定，如一般饮用水每月检查部分项目一次，纯化水每2h在制水工序抽样检查部分项目一次，注射用水至少每周全面检查一次。

（3）纯化水的制备、储存和分配要有防止微生物滋生和污染措施，并在室温下宜用不锈钢贮罐贮存，贮罐的通气口安装不脱落纤维的疏水性除菌过滤器，并在80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。

（4）在室温贮存、输送纯化水、注射用水的设备、管道及禁止管道（24h不流动者）应定期清洗、消毒（或灭菌）。并按中国药典规定的方法进行微生物限度检查。

（5）生产工艺用水系统（包括蒸馏器）安装竣工使用前应全面验证，并且在运行定周期后要进行复验证。

调药液含醇量达某种浓度时，只能将计算量的乙醇加入到药液中，而用酒精计直接在含醇的药液中测量的方法是不正确的。